静脉给药方法决策的药学基础

李静，张玉侠，吕迁洲，蔡映云

（1. 复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032；2. 复旦大学附属中山医院护理部，上海 200032；3. 复旦大学附属中山医院老年病科，上海 200032）

静脉给药是临床常用的给药方式。静脉给药相对于口服给药，因不存在胃肠吸收过程，避免了药物首过效应，可直接进入血液循环，作用迅速，在患者无法口服或需要尽快发挥药效时有巨大优势。然而静脉给药途径更容易发生不良反应。静脉给药时，溶媒的选择和量、药液浓度、配制后保存、输液器械的选择、给药部位、给药顺序、给药速度、给药间隔、合并用药等环节，直接影响到药物的治疗效果及不良反应的产生[1,2]。静脉给药诸多环节的决策与病情、病人和药物的特征均有关，本文对静脉给药相关的药学知识作一比较全面的介绍。

1 溶媒/输液剂的选择

在选择药物的溶媒/输液剂时，要充分了解药物、溶媒/输液剂的理化性质及相互作用。

1.1 pH值

pH值可影响药物溶解度、稳定性和药效。输液本身的pH范围是配伍变化的重要因素。常用的溶媒/输液剂有5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液、0.9%氯化钠注射液，pH值分别为3.2～5.5、3.5～5.5、4.5～7.0。宜选择pH值接近的输液剂来稀释药物，以保持药物理化性质稳定。例如青霉素类及其酶抑制剂大多不耐酸，在葡萄糖注射液中会发生不同程度的分解；又如氨苄西林钠在葡萄糖注射液中会被葡萄糖催化水解，还能产生聚合物，因此宜选用0.9%氯化钠等中性注射液做为溶媒/输液剂；呋塞米注射液为加入氢氧化钠与氯化钠制成的注射液，碱性较高，在葡萄糖注射液中也会析出结晶，应使用氯化钠注射液稀释[3]；奥美拉唑具有亚磺酰基苯并咪唑结构，呈弱碱性，在偏酸的条件下，化学结构会发生改变而变色，故应选择0.9%氯化钠注射液来配制[1]。

1.2 溶液成分

成分改变可影响配伍时的稳定性。当某些非水溶性制剂与输液剂配伍时，溶剂性质改变会使药物析出。如地西泮注射液含40%丙二醇、10%乙醇，当与5%葡萄糖或0.9%氯化钠或乳酸钠注射液配伍时容易析出沉淀[1]。

一些含电解质的输液剂会使某些药物发生盐析作用，如两性霉素B注射液为胶体分散系统，若加入到大量电解质溶液中，可使胶体粒子凝聚而产生沉淀，故只能加入到5%葡萄糖溶液中[1]。

一些输液剂的理化性质和稳定性也会受所加入的药物影响。如脂肪乳剂中加入药物会破坏乳剂的稳定性，发生破乳现象；20%甘露醇为过饱和溶液，加入氯化钾、氯化钠注射液可引起甘露醇结晶析出；右旋糖酐为大分子化合物，易和其它药物结合成络合物或复合物，影响药效，应避免配伍。[1]

2 输液量/药物浓度

2.1 与药物的理化性质相关

输液量的多少除了与病情有关，也与药物的理化性质有关。注射用药物若为粉剂，一般需要特备稀释剂溶解稀释，没有特备稀释剂的，一般以5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液或者注射用水作溶剂稀释。由于药物有一定的溶解度，稀释剂过少，不利于溶解，液体中可能存在不溶性细小结晶状物。因此，稀释剂的用量一般以充满安瓿为宜，边加边振摇，直至完全溶解、溶液澄明[2]。一些药物需要稀释剂的量较大，否则药物不能完全溶解。例如0.5 g亚胺培南/西司他丁需加入到至少100 mL的输液中，并迅速摇动，方可溶解至澄明液体，否则难以溶解。

2.2 与药物不良反应相关

刺激性较强的药物浓度过高可引起局部静脉壁的化学炎性反应。故对血管刺激性的药物应充分稀释后滴注，如氢化可的松注射液含有50%乙醇，应充分稀释至0.2 mg/mL后静脉滴注；静脉输注氯化钾浓度不能超过0.3%，否则不仅会引起局部剧痛，还会导致心脏骤停；克林霉素应稀释成浓度不超过6 mg/mL的溶液后滴注，否则可能引起严重不良反应甚至死亡[1,3,4]。

2.3 与药物稳定性相关

输液量同样会影响药物的稳定性。如氨苄西林的浓度可影响药物的降解反应，浓度增加，反应速度加快；氨苄西林钠1 g、2 g和5 g在室温下5%葡萄糖注射液中的降解速度依次加快；又如奥美拉唑40 mg宜加入0.9%氯化钠注射液100 mL中输注，如使用250 mL或500 mL的输液，由于配制后pH值降低，增加了溶液的不稳定性，且滴注时间延长，更易变色[1]；蔗糖铁5 mL（100 mg）最多稀释到100 mL的0.9%氯化钠注射液中才可保证药液稳定。若药物溶媒量过大，药物稳定性下降。稀释胺碘酮推荐浓度为1～6 mg/mL，药液24小时内保存稳定，浓度低于0.6 mg/mL时药物不稳定[4]。

3 能否同瓶输注

3.1 配伍禁忌

有些药物间存在配伍禁忌，同瓶输注可影响治疗效果，甚至产生不良后果。配伍禁忌主要是因为药物之间发生物理化学反应，一般来说强酸弱碱盐不与强碱弱酸盐、pH高不与pH低的药物混合使用。胶体输液、氨基酸、脂肪乳剂除了说明书允许添加的药物外，不得添加其他药物。防止配伍变化应尽量避免几种药物同时加入到同一瓶输液中。若两种药物可以加入同一瓶液体中，要先加较高浓度的，便于药物充分溶解均匀，后加低浓度的，最后加有色的[1]。

3.2 影响药物间配伍稳定性的因素

以下因素可以影响配伍稳定性[1]：①pH改变：两药pH差距越大，发生配伍变化的可能越大，从而产生混浊现象或变色反应。如谷氨酸钾、氨茶碱等碱性较强，可使去甲肾上腺素变色。②离子作用：有些离子能加速药物水解反应，如乳酸根离子能加速氨苄西林的水解，氨苄西林在含乳酸根的复方氯化钠溶液中4小时后损失20%。③直接反应：有些药物可直接与另一药物成分发生反应。如头孢类抗生素遇钙离子、镁离子会产生头孢烯-4-羟酸钙或镁的沉淀。④成分纯度：中药注射剂成分复杂，可能会与西药或其他中药注射液发生配伍变化，应避免同瓶输注。⑤氧化还原反应：如维生素C具有还原性，不能与维生素K1配伍。

4 保存和输注条件

药物配制后的稳定性与药物的理化性质、环境等有关。一般输液应即配即用，以减少可能污染的微生物在药液中大量繁殖，而一些稳定性差的药品在溶液中放置的时间越长分解越多。如青霉素类药物的水溶液不甚稳定，室温中放置24 h后抗菌活性大部分丧失，而且产生大量致敏物质；头孢曲松用10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液配伍后，随着时间推移，颜色可变深；拉氧头孢溶解后，如果在冰箱中可保存72小时，而室温只能保存24小时[1,3,4,5]。

有些药物还会受光照的影响，导致不同程度的分解。其中一些药物见光会氧化，如酚类药物（间羟胺、苯肾上腺素）、儿茶酚胺类药物（肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等）以及一些含有酚羟基的中药制剂。另有一些药物见光会分解，如硝普钠、硝酸甘油等。对于这些药物，配置和滴注时需要在避光条件下进行，应使用遮光袋和避光输液器，防止药物分解而降低疗效。肠外营养液中含有维生素遇光照或接触空气会发生降解，为保持药液稳定性，配置好的营养液应避光，在室温条件下24小时内使用，若暂不使用，应置于4℃保存，不超过48小时[1,5]。

5 选择合适的输液器械

输液容器、输液管、注射器和过滤器等多为医用塑料（聚氯乙烯、PVC）制成，塑料容器对某些脂溶性药物具有较强的吸附作用，可使进入体内的药量减少，药效明显降低[4]。故尽可能选用非PVC的输液容器，并在病情允许和规定的滴注速度下尽快完成输液。例如静脉滴注硝酸甘油时，由于许多塑料输液器可吸附硝酸甘油，因此应采用不会吸附的输液装置，如玻璃输液瓶等；胺碘酮可使PVC输液器械中的酞酸二乙酯（DEHP）释放到溶液中，建议应用不含DEHP的输液器，于应用前临时配制和稀释输注溶液[5]。

精密输液器由于采用终端3 μm孔径的过滤器，与目前普通输液器（过滤孔径10～12 μm）比较能有效地滤除药液中的不溶性微粒，从而减少微粒对血管的刺激，有效预防和降低静脉炎和输液疼痛等[6-7]。

6 给药顺序

两种或两种以上药物联用时因用药顺序的不同，在输液管内的配伍结果也有所不同。例如环丙沙星注射液pH值为3.5～5.5，磷霉素钠稀释液pH值约为8～10。有研究发现，当静滴环丙沙星后再滴磷霉素，输液管内环丙沙星量少，肉眼可见颗粒状物质产生；而静滴磷霉素后再滴环丙沙星，环丙沙星量相对较多时，颗粒状物质析出较快。因此两药需联用时，建议两种输液中间应有其他无配伍禁忌的溶液间隔或更换输液管[8]。

静脉给药顺序还与药物的药理作用、不良反应和药动学特点等有关。例如：顺铂对CYP 信使核糖核酸（mRNA）表达有调节作用，可使紫杉醇清除率降低25%～33%，产生更严重的骨髓抑制，两者联用宜先给予紫杉醇；吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA损伤的修复、增加双链的断裂和顺铂-DNA复合物的形成，应先于顺铂给药；亚叶酸钙是叶酸在体内的活化形式，甲氨蝶呤是叶酸还原酶抑制剂，主要通过拮抗叶酸发挥细胞毒作用，联用时应先给予甲氨蝶呤，否则会降低甲氨蝶呤抗肿瘤作用[9]。

7 给药部位

静脉给药部位的选择与药液理化性质（pH值、渗透压）、药物不良反应等有关。

一般单次治疗且输注时间＜4 h可使用外周静脉给药；持续化疗药物治疗、胃肠外高营养、输注pH＜5或pH＞9的液体、输注渗透压＞600 mOsm/L的液体、长期输液患者、需要反复输血或血制品者，宜选择外周中心静脉导管（PICC）或中心静脉导管（CVC）给药。[10]

输注刺激性强的药物应尽量选用较粗的静脉，并在输注前后用生理盐水冲洗。如胺碘酮静脉给药须采用定量输液泵，尽量通过中心静脉途径给药；若药液浓度大于2 mg/mL时需采用中心静脉导管给药。避免同一部位连续滴注超过24小时。

通过中心静脉给药可以减轻化疗药物对外周静脉的损伤和对局部组织的刺激，从而保证化疗全过程的顺利进行。如奥沙利铂给药时选择PICC或CVC给药法优于其他给药法，可降低奥沙利铂的神经毒性发生率[11]。

8 给药速度

给药速度与药物本身的药理作用和不良反应有关，既要保持足够的输液量和血药浓度，又要尽量减少不良反应。一些药物静脉给药时速度不宜过慢，否则可能起不到治疗效果。例如抢救严重脱水或失血过多的休克病人时应快速补液；治疗某些颅内压增高的患者，20%甘露醇250 mL静滴时间不应超过30分钟；输注抗菌药物时给药速度过慢，过低的血药浓度容易导致细菌耐药产生。

但给药速度过快不仅可使循环血量突然增加，引起心力衰竭，还可导致其他不良反应。例如果糖二磷酸钠血浆半衰期约为10～15分钟，很快水解成无机磷和果糖，每日剂量5～10 g，若输入速度超过10 mL/min时，患者可能会出现脸红、心悸、手足蚁感；去乙酰毛花苷静推过快易导致心慌、心悸、心律失常；林可霉素、克林霉素未经稀释直接推注或大剂量快速静脉滴注，可引起血压下降，心跳骤停等严重心血管和呼吸抑制的不良反应；10%葡萄糖酸钙注射液应予等量的5%～25%葡萄糖注射液稀释后缓慢注射（不超过2 mL/min），静注过快可产生心律失常甚至心跳停止、呕吐、恶心[4]；硝酸甘油等药物在滴注时起始速度为5 μg/min，根据患者反应逐步增加滴速，滴速过快可使血压急剧下降，短时间内出现低血压及休克等症状；碳酸氢钠输注过快，会减少血中游离钙，发生手足抽搐；万古霉素快速推注或短时内静滴可使组胺释放出现红人综合征（面部、颈躯干红斑性充血、瘙痒等）、低血压等副作用。刺激性较大的药物在短时间内大量快速进入血管内，超过了血管本身缓冲应激的能力，可使血管内膜受刺激。例如过快地输入高渗或有刺激性的药物（抗肿瘤药、氯化钾等）可引起静脉炎[1,3,4,5]。

9 是否要冲洗输液管道

置于血管内的导管应按有关规定定期冲洗，以去除药物沉淀；给予不相容的药物和液体前后，务必用生理盐水进行冲管，以保持通路畅通。

外周中心静脉置管（PICC）在应用化疗药物、脂肪乳等高渗性、高pH值、高刺激性的药物后要及时冲管，否则易损害硅胶导管、药物沉淀或血栓形成使导管阻塞[12]。

连续输液时，序贯输注的两种药物间如果存在配伍禁忌，应避免相互接触，两组药液间应以生理盐水冲管过渡。如抗菌药与中草药连续给药间期未应用生理盐水冲管，可能产生不溶性微粒；输注头孢他啶后若直接输注奥硝唑，输液管道中剩余液体会使奥硝唑注射液pH值发生改变而变色，因此两组输液不应直接连续输注，宜先输注少量葡萄糖液或生理盐水再输注后者；输注肠外营养液、中药制剂、抗肿瘤药物、生物制品、血液制品前后都应冲管，以防止药液附着于血管壁或药物相互作用引起静脉损伤[1,13]。

1 0 给药间隔

静脉给药的间隔与药物的药效学和药动学特征密切相关。

抗菌药物依照药效学特征，可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类，不同类型的抗菌药物，给药方法和给药间隔时间取决于抗菌药物的半衰期、抗菌药物后效应及其时间的长短以及药物的杀菌作用是否有浓度依赖性。如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等抗菌药物属于时间依赖性抗菌药，杀菌作用与药物同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小。当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加杀菌作用。此类药物可通过一天多次给药来增加疗效。氨基糖苷类、氟喹诺酮类等属于浓度依赖性抗菌药，杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不大。此类药物可以通过单次足量给药提高临床疗效，减少不良反应。

一般情况药物的给药间隔与药物的半衰期有关。例如当药物的半衰期为6 h，可每日给药4次，当半衰期为12～13 h，则每天给药2次[12]。

1 1 临床观察和药学监护[1]

静脉输液过程中可能出现不良反应，如发热反应、过敏反应、微粒或细菌污染反应、静脉炎、液体漏出或局部组织坏死等，在输注过程中应加强临床观察和药学监护，观察和监护的内容需要因病而异、因人而异和因药而异。主要应密切观察以下不良反应：

发热反应：常因输液瓶清洁灭菌不完善或被污染、输入的溶液或药物制品不纯、消毒不良或橡胶管表层附着硫化物等导致输入了致热物质。

过敏反应：多由于输注过敏物质引起，如抗生素、右旋糖酐、水解蛋白、中药注射剂等药物，也可能是某些药物原料不纯或对添加剂过敏等。生理盐水、葡萄糖注射液一般不会引起过敏反应。

微粒或细菌反应：常由生产过程中灭菌不完全或静脉输液时液体被细菌或真菌污染，从而迅速繁殖产生大量类毒素所致。需要加入其他药物输液治疗时，药物本身的不溶性杂质也是污染的重要来源。有些中草药制剂，由于提纯工艺有限，药液中存在大量不溶性胶体微粒。另外，切割安瓿产生的玻璃碎屑、注射针穿刺导致胶塞屑脱落等也是引起微粒或细菌反应的原因。

静脉炎：与药液pH值、渗透压、刺激性、药物的沉淀等因素有关。一般来说，pH超过正常范围（7.35～7.45）的药物经静脉给药后均会损伤静脉内膜；渗透压越高，静脉刺激越大。一些药物尽管本身的pH值及渗透压均接近生理水平，造成静脉炎的可能性仍然极高，如某些化疗药物及中药。药物不相容、液体pH值变化、输液管内沉淀形成、脂肪乳沉积等一些药物沉淀因素也是静脉炎产生的原因。

局部输液渗漏或组织坏死：常与注射针头未完全刺入血管或固定不牢药液渗出所致。渗出的药液若为高渗液体则需要细胞外液稀释才能吸收，结果局部因液量增加而肿胀，甚至引起组织坏死，如乳酸钠、碳酸氢钠、氯化钾溶液。药物的酸碱度也是影响因素，如环磷酰胺、多柔比星、氮芥等pH值低，可使血管通透性增加，药物外渗于皮下组织。药物的药理作用直接与不良反应有关。如肾上腺素、去甲肾上腺素能引起血管收缩，导致局部缺血，也可引起坏死、溃疡。药物的直接毒性作用：抗肿瘤药渗漏至皮下软组织内与机体组织细胞DNA结合或干扰其功能，造成组织尤其是代谢活跃的皮肤基底细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等死亡。如长春新碱、氮芥等药物有强刺激作用，局部产生非炎症性水肿，组织细胞与毛细血管间距离扩大，造成氧弥散障碍，继而组织细胞缺氧、变性和坏死[12]。故在输注抗肿瘤药或其它渗出后会引起局部组织坏死的药物之前，先输入10～20 mL生理盐水，确定无外渗再连接输注的药物。在穿刺局部先行热敷，使局部扩张，也可减轻药物对血管壁的刺激[13]。

综上所述，静脉给药相关环节的决策与药物的药学特征密切相关，采用静脉给药时，必须掌握相关的药学知识，才能保障疗效和用药安全。