2018年新上市肿瘤靶向及免疫治疗药物研究进展

袁瑛 唐秀珺 沈虹

随着精准医疗时代的到来，各种癌症分子生物学发病机制及基因过程也不断深入，针对某个靶点的分子靶向治疗已成为一种新型有效的治疗方式。另外，免疫抑制剂的新药研发在如火如荼地进行着。目前抗肿瘤药物在各个肿瘤领域有了很大的突破性进展，这给了肿瘤患者更多的希望。本文对2018年新上市的、涉及6个瘤种的10个抗肿瘤新药作一简要概述。

1 肺癌

肺癌发病率比较高，全球发病率及死亡率均处于第二位，在中国，男性肺癌发病率排在第一位，女性肺癌发病率排在第二位，而死亡率均排在第一位[1-2]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌类型的80%～85%，预后差，并且确诊时大部分患者已经处于肿瘤晚期，失去手术机会，所以内科治疗成为首选治疗方式[3]。以铂类为主的传统化疗方案表现其非常有限的治疗效果。随着精准治疗时代的到来，分子靶向药物的临床试验陆陆续续研发出新药。

1.1 纳武利尤单抗（Nivolumab） 从2006年启动的第一个程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）抑制剂应用于肿瘤的临床试验开始，肿瘤免疫治疗的研究开始兴起。在肺癌中，免疫治疗的地位在逐步上升，与化疗及靶向治疗一起成为NSCLC的主要治疗手段。

Nivolumab是针对PD-1受体的人源化单克隆抗体（IgG4亚型），中国上市适应证是适用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC患者。国外的CheckMate 017和057两项研究分析发现，接受多西他赛单药化疗的鳞癌及非鳞癌患者的2年总生存率（overall Survival，OS）分别为 8%和 16%，而接受Nivolumab治疗的鳞癌及非鳞癌患者的2年OS分别为23%和29%，存在显著差异。接受多西他赛单药化疗的鳞癌及非鳞癌患者的1年无进展生存率（progression free survival，PFS）分别为 7%和 9%，而接受 Nivolumab治疗的鳞癌及非鳞癌患者的1年PFS率分别为21%和19%，也存在显著差异。接受Nivolumab的肺癌患者死亡风险相对多西他赛组降低了28%。在评估药物不良反应方面，Nivolumab不良反应的发生率较化疗少[4]。CheckMate 078研究是比较Nivolumab和多西他赛治疗疗效和安全性的倾向于中国人群数据的Ⅲ期临床试验。该研究结果和CheckMate 017、CheckMate 057两项研究获益的结果基本一致，Nivolumab组较多西他赛单药化疗组中位OS时间延长2.4个月，且客观缓解率（objective response rate，ORR）提高了12.4%。Nivolumab组的6个月 PFS率为29%，而多西他赛组为 23%（P=0.0147）。另外鳞癌和非鳞癌的亚组分析也进一步证明了Nivolumab的获益。

1.2 安罗替尼（Anlotinib） 在肺癌中，我们比较熟悉的是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI），现在已批准上市的共有三代，第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代阿法替尼和第三代奥希替尼。这些TKI类药物是针对EGFR受体的靶向药物，而今年国内新上市的安罗替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，它的靶点包括VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2和 VEGFR-3）、PDGFR（PDGFR-α 和 PDGFR-β）、FGFR（FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3 和 FGFR-4）、c-Kit和 Ret。所以安罗替尼可抗部分肿瘤生长以及抑制肿瘤血管新生。今年的Ⅲ期临床试验ALTER-303研究数据分析显示[5]，对比安慰剂组，安罗替尼组OS时间延长了3.3个月，且PFS时间延长了3.97个月。且安罗替尼在ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）的具有优势（ORR∶9.2%vs 0.7%；DCR∶81.0%vs 37.1%）。安罗替尼在中国的适应证是至少接受过2种系统化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者的三线治疗。如EGFR突变或ALK阳性者，适用于需经相应靶向药物治疗失败、且至少接受过2种系统化疗后失败的局部晚期或转移性NSCLC患者的三线治疗。另外因为安罗替尼是抗血管靶向药物，在其不良反应中需要密切关注的是出血情况和高血压。但是相对于其他抗血管靶向药物如贝伐珠单抗[6]，出血的风险稍低一点。

1.3 阿来替尼（Alectinib）和塞瑞替尼（Ceritinib） 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的作用主要是对细胞增殖和凋亡起到调节和控制作用。2007年Nature杂志上发表的一篇研究，发现在肺癌患者中，染色体倒位形成了棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK基因的重排（EML4-ALK），从而促使肺癌发生和进展[7]。融合后的EML4-ALK导致激酶二聚化体，使其具有致癌性。最先上市的ALK抑制剂是克唑替尼（Crizotinib），但有研究发现接受克唑替尼一线治疗后仍有可能在治疗后1～2年发生耐药[8]。而且一项真实世界研究表明，一线使用克唑替尼的约1/3无脑转移的患者在接下来一年内会发生脑转移，提示其耐药[9]。今年新上市的二代ALK抑制剂有阿来替尼和塞瑞替尼。

阿来替尼是一种高选择性的ALK抑制剂，通过抑制ALK及ALK存在相似性的RET原癌基因发挥它的作用。在表达EML4-ALK的NSCLC细胞中，它可抑制ALK的自身磷酸化以及抑制STAT3和ALK的磷酸化，同时抑制了携带ALK的多细胞系的生长融合，扩增或突变[10]。在异种移植物模型中，肿瘤发生克唑替尼耐药后，使用阿来替尼可使肿瘤明显缩小[11]。而且阿来替尼可以渗透至血脑屏障，所以适用于部分脑转移患者。一项Ⅲ期临床试验，ALEX试验研究对比分析了阿来替尼和克唑替尼作为一线治疗的效果。独立审查委员会（independent review committee，IRC）评估的结果提示，阿来替尼组获得了25.7个月的中位PFS时间，而克唑替尼组为 10.4 个月（HR：0.50；95%CI：0.36～0.70；P＜0.001）。虽然在OS时间上无明显差异，但是PFS时间的明显延长提示阿来替尼的疗效在某种程度上更优[12]。阿来替尼在中国的适应证为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的全线治疗。

塞瑞替尼是一种以ALK为靶点，对表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，是作为克唑替尼一线失败的二线靶向药物。ASCEND-4及ASCEND-5研究表明塞瑞替尼无论作为一线还是二线，其PFS和ORR都优于化疗。随即中国的ASCEND-6单臂多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究评价了塞瑞替尼在克唑替尼治疗期间或之后发生疾病进展的ALK阳性NSCLC患者中的药代动力学、安全性及有效性，证实了塞瑞替尼的有效性及安全可管理性。塞瑞替尼在中国的适应证为克唑替尼进展后或不耐受的ALK阳性的转移NSCLC患者的二线治疗。此外，在ASCEND-4、-5及-6临床试验中，塞瑞替尼给予的剂量为750mg空腹服用，但有ASCEND-8研究在比较不同药物剂量之间的疗效及安全性等方面后发现：塞瑞替尼450mg随餐服用相比于750mg空腹服用，疗效相当，但胃肠道不良反应更低且药物中断率更低。因此目前临床应用推荐剂量为450mg随餐服用。

2 乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中排第一位，死亡率排在第二位[1-2]。目前乳腺癌的新药层出不穷，今年刚刚上市的包括哌柏西利（Palbociclib）和吡咯替尼（Pyrotinib）。

2.1 哌柏西利 周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK 4/6） 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，通过与细胞周期素D（cyclin D）结合，从而调节细胞由G1期转向S期。因此，CDK 4/6是细胞周期失控的关键因素。哌柏西利可抑制CDK4/6-Cyclin D信号通路以及抑制上游ER信号通路，阻滞ER阳性的乳腺癌细胞于G1期。一项Ⅲ期、多中心、全球、双盲安慰剂随机对照研究，PLOMA2研究以ER阳性和HER-2阴性乳腺癌患者的PFS为主要终点，评价来曲唑与哌柏西利联合使用的疗效。该研究结果显示来曲唑与哌柏西利联合用药组PFS时间为24.8个月，而来曲唑与安慰剂组PFS时间为14.5个月，存在显著差异（HR=0.56，95%CI：0.46～0.69；P＜0.000001）。进而分析亚裔人群，哌柏西利联合来曲唑显著优于来曲唑单药，PFS时间达25.7个月。另外，哌柏西利联合来曲唑治疗ER阳性及HER-2阴性具有可测量病灶晚期乳腺癌人群的ORR达55.3%，临床获益率（clinical bencfit nate，CBR）达84.3%[13]。目前哌柏西利在中国的适应证主要适用于ER阳性和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。且其与芳香化酶抑制剂联合使用是作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

2.2 吡咯替尼 HER-2是EGFR家族的一员，可与其他成员形成异源二聚体，激活下游信号传导通路，进而引起细胞增殖、分化、凋亡和血管生成。目前HER-2阳性转移性乳腺癌化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向治疗推荐作为一线治疗的标准方案。今年还刚刚上市一种新药吡咯替尼。一项吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌Ⅱ期研究，将128例既往未接受或接受过曲妥珠单抗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者随机分组为吡咯替尼联合卡培他滨组和拉帕替尼联合卡培他滨组。结果显示两组PFS分别为18.1个月和7.0个月（HR：0.363；P＜0.0001），吡咯替尼组降低疾病进展的风险率为63.7%。吡咯替尼组的总体ORR显著优于拉帕替尼组（78.5%vs 57.1%）。该项研究还得出无论既往是否用过曲妥珠单抗，均能从吡咯替尼中获益。此研究评价安全性得出的结论为吡咯替尼联合卡培他滨方案总体安全性良好，腹泻是主要不良反应，但以1～2级居多，且持续时间短，可以控制。吡咯替尼在中国的适应证主要是联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者[14]。

3 结直肠癌：呋喹替尼（Fruquintinib）

结直肠癌新发病例在全世界男性、女性中分别排名第三位和第二位，死亡病例在全世界男性、女性中分别排名第四位和第三位[1-2]。多数患者发现确诊时已发现转移，即转移性结直肠癌（mCRC）。目前临床上mCRC的治疗手段已化疗为主。随着结直肠癌的分子研究逐步开展，目前靶向药物的研发也在发展。在结直肠癌中VEGF是主要的促血管生成调节因子，通过与其相应的受体VEGFR的特异性结合传递促进肿瘤血管生成的信号，继而诱导肿瘤血管生成。VEGF可激活3种酪氨酸激酶受体，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，导致下游信号的活化。瑞戈非尼是基于CONCUR研究的第一个证实的有生存获益的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂[15]。今年刚刚上市的呋喹替尼是一种高选择性的长效VEGFR抑制剂，是针对VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的小分子酪氨酸抑制剂。在一项Ⅱ期临床研究中，发现对于既往接受过2种及2种以上化疗的转移性结直肠癌患者，呋喹替尼组其PFS时间对比安慰剂组显著延长了3.74个月（P＜0.001），且其DCR达到68.1%[16]。进一步扩大入组的Ⅲ期FRESCO研究中，发现呋喹替尼组对比安慰剂组其中位PFS也明显延长（3.7个月 vs 1.8 个月；HR：0.26；95%CI：0.21～0.34；P＜0.001），DCR可达到62.2%[17]。TAS-102为一种新型复合制剂，在一项由中国学者徐建明等[18]教授领衔的TERRAIⅡ期临床研究中证明其较安慰剂显著延长了亚洲标准治疗失败mCRC患者的生存期。对比上述3种新型药物对转移性结直肠癌的疗效，呋喹替尼无论在中位PFS以及中位OS上都优于另外两种药物。呋喹替尼在中国的适应证主要适用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊利替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合抗VEGF和抗EGFR单抗治疗的转移性结直肠癌患者的三线治疗。

4 肝癌：仑伐替尼（Lenvatinib）

肝癌在中国人中发生率较高，与乙肝病毒感染的发生率高密切相关。手术是早期肝癌的首先治疗方式，但肝癌病情进展迅速，很多患者确诊时已为晚期，无手术机会。目前各种靶向药物被研发出来，比如索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等。今年上市的主要是仑伐替尼。它是一种小分子多激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1，2，3，FGFR-1，2，3，4，PDGFR-α，RET 和KIT。一项对比仑伐替尼和索拉非尼一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究共入组954例，随机分配至仑伐替尼组和索拉非尼组，其主要研究终点为OS，次要终点为PFS、ORR等。结果显示仑伐替尼组的OS非劣于索拉非尼组，但在中国人群中，仑伐替尼组却显示出OS的显著延长（中位OS：15个月 vs 10.2个月）。仑伐替尼组PFS显著延长，是索拉非尼组的将近2倍，在中国人群中，仑伐替尼组PFS也显著延长。另外，在ORR比较上，无论是总人群还是中国人群，仑伐替尼都表现出较高的ORR[19]。仑伐替尼在中国的适应证是适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞肝癌患者的一线治疗。

5 恶性黑色素瘤：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

PD-1抑制剂除了在肺癌中有研究，在恶性黑色素瘤中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗对该肿瘤有非常明显的疗效。帕博利珠单抗是针对PD-1受体的人源化单克隆抗体。2017年Schachter教授领衔的多中心随机的Ⅲ期临床研究表明治疗晚期恶性黑色素瘤，帕博利珠单抗相对于伊匹单抗在OS上有显著获益[20]。一项Ib期、开放性、非随机多中心单臂KEYNOTE-151研究，是帕博利珠单抗治疗中国经治晚期恶性黑色素瘤患者的安全性及有效性的研究。该研究入组组织学确诊为不可切除的局部晚期或转移性黑色素瘤接受一线化疗或靶向治疗后出现疾病进展（排除辅助或新辅助化疗）的患者，其ORR达到16.7%，且非肢端型的ORR相对肢端型及黏膜型的高。KEYNOTE-151研究得出中位PFS为2.8个月，且中位OS甚至达到12.1个月。美国FDA批准的帕博利珠单抗使用适应证涉及多个瘤种，比如黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞状细胞癌和微卫星高度不稳定的结肠癌等瘤种。而在中国上市的帕博利珠单抗适应证主要为经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的二线治疗。

6 卵巢癌：奥拉帕尼（Olaparib）

卵巢癌是女性常见的三大恶性肿瘤之一，治疗以手术联合化疗为主，但极易复发，预后差。近年来分子靶向治疗也在火热进行中。PARP家族与DNA修复相关，修复缺陷是卵巢癌发病的机制之一[21]。一旦卵巢恶性肿瘤细胞特别是BRCA1/2基因突变的细胞同时存在PARP抑制剂的刺激和同源重组不足（HRD）的两个特点，肿瘤细胞将无法修复，最后死亡[22]。今年上市的奥拉帕利就是捕获DNA单链断裂处的PARP，抑制其活性，使单链修复失败，导致DNA复制过程发生双链断裂。一项大型随机Ⅱ期试验Study 19研究评估口服奥拉帕利作为维持治疗的疗效和安全性的结果表明，相对于安慰剂组奥拉帕利组显著改善维持治疗后的卵巢癌患者的PFS时间（中位 PFS：8.4个月 vs 4.8个月，P＜0.001）。无论BRCA是否突变，PFS均有获益，且BRCA突变的亚组获益更为显著[23]。另外一项Ⅲ期临床试验SOLO2研究，纳入的是BRCA1/2突变、铂敏感复发卵巢癌、至少经历过二线含铂化疗、对最近1次含铂治疗完全缓解或部分缓解的患者，结果显示PFS具有显著的临床意义和统计学差异，奥拉帕利组的中位PFS为19.1个月，而安慰剂组的中位PFS为5.5个月（P＜0.001），盲法独立中央审查也支持这一结果。奥拉帕利维持治疗也延长了第一次进展至第二次进展的时间，有统计学显著意义，并显著改善了至首次和第二次后续治疗时间，进一步支持奥拉帕利的疗效。生活质量评估分析得出奥拉帕利维持治疗期间，患者生活质量保持基线水平，支持奥拉帕利可用于长期维持治疗[24]。奥拉帕利在中国的适应证主要适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

7 总结和展望

肿瘤靶向治疗及免疫治疗在提高肿瘤患者的生存率及改善生存质量中发挥着重要的作用。新药为患者及临床工作者在与肿瘤战斗的过程中提供了更多的选择，甚至可以带来革命性的进展。但在探索新药的同时，如何合理有效地使用，如何筛选优势人群，是未来需要继续研究的方向。总之，肿瘤靶向治疗及免疫治疗充满挑战，新靶点的发现及靶向药物的研发将为更多肿瘤患者带来福音。