维生素D及其受体的应用与研究进展

刘亚坤，胡盼盼，罗善顺

维生素D是一种脂溶性的前激素，通过与维生素D受体（VDR）的相互作用，在调节生理过程中发挥着广泛作用。近年来，维生素D缺乏症并不少见，且与骨骼疾病和非骨骼并发症有关。在此，我们总结了维生素D与心血管疾病、糖尿病、癌症等领域关联的证据和研究进展，以及对未来可行性的展望。

维生素D被肝脏25-羟化酶代谢，再由肾1a-羟化酶转化为其活性形式，1,25二羟基D3或骨化三醇，与VDR在不同组织中发挥作用[1]。VDR是一种核受体，起转录因子的作用，大部分活性受配体1,25(OH)2D调控，VDR广泛分布于不同细胞系中，影响多种信号途径，包括调节骨和钙的稳态、炎症、细胞免疫、细胞周期进程和凋亡[2]。维生素D的大部分营养需求（80%～100%）来自皮肤对紫外线的辐射，小部分来自天然含有或维生素D强化剂[3]。据估计，维生素D缺乏症的患病率占总人口的30%～50%，研究发现在各慢性病之间，维生素D缺乏扮演了重要角色[1]。

1 维生素D与心血管疾病

维生素D的活性代谢物与维生素D受体结合，调节与心血管相关的基础过程，包括细胞增殖和分化、凋亡、氧化应激、膜转运、基质稳态和细胞粘附[4]。维生素D通过增加活性氧和G蛋白RhoA的产生，抑制细胞内葡萄糖转运体所需的通路从而发生代谢综合症[1]。在一项病例对照研究中（n=240），Roy等指出，严重维生素D缺乏与调整危险因素后急性心肌梗死的风险增加有关。类似研究结果被纳入了包括18 225名参与者在内的卫生专业人员随访研究中，在10年的随访中，维生素D水平正常的参与者患心肌梗死的风险约为对照组（低维生素D水平）的一半。此外，对缺乏维生素D小鼠的研究显示，在服用含维生素D充足的食物6周后，其收缩压、舒张压、血浆肾素-血管紧张素活性和尿钠排泄都有所增加，且维生素D缺乏的小鼠在高脂饮食后增加了动脉粥样硬化、巨噬细胞浸润、脂肪沉积和内质网应激的激活。结果表明缺乏维生素D可能有助于动脉粥样硬化形成过程的加速进展。流行病学研究表明维生素D缺乏是脑血管意外（CVA）的独立危险因素，可预测缺血性CVA患者入院时的严重程度和良好的功能结局[1]。

2 维生素D与糖尿病

更多证据表明在改善糖尿病风险方面，维生素D可能发挥了直接与间接作用。研究发现，维生素D3类似物可调节糖尿病大鼠模型中的葡萄糖参数和脂质代谢，并与二甲双胍合用时可提供额外的保护作用[5]。维生素D影响胰岛素敏感性的方法有：①1,25(OH)2D可刺激胰岛素受体表达，影响胰岛素敏感性；②1,25(OH)2D可能通过激活过氧化物酶体增殖型激活受体δ（PPAR-δ）来增强胰岛素敏感性；③1,25(OH)2D对胰岛素敏感性的另一个潜在作用可能是对细胞外钙浓度和细胞膜通量的调节作用。此外，1,25(OH)2D可通过抑制泡沫细胞形成和胆固醇摄取及促进调节性T淋巴细胞发育提供额外的保护途径，以对抗由2型糖尿病引起的全身炎症所介导的β细胞破坏[6]。

维生素D有关人类2型糖尿病的证据几乎全部来自于观察性研究，这些研究可能会受到多种因素的干扰，因此，没有公开试验专门用来测试长期服用维生素D的安全性和有效性，以减少罹患2型糖尿病的风险；因此，不能就维生素D在预防或治疗糖尿病方面的作用得出坚定的结论。已有的几个正在进行的大型随机临床试验来验证补充维生素D降低2型糖尿病风险，如果这些试验结果和其他正在进行的研究，证实了维生素D补充剂的利/害比，维生素D可被纳入到预防2型糖尿病的战略中来[6]。

3 维生素D与癌症

维生素D通过VDR介导其作用参与了多种生物学过程，包括调节正常组织中的细胞增殖、分化和凋亡，以及在肿瘤细胞中的粘附[2]。例如，结直肠癌（CRC）是在流行病学和观察研究中就发病率和死亡率是与维生素D缺乏最相关的肿瘤。许多研究表明，骨化三醇通过调节基因抑制人结肠癌细胞表达维生素D受体的增殖，从而促进上皮分化以及调节基因表达和抑制原发性结肠癌相关成纤维细胞（CAFs）的原核特性。骨化三醇通过作用于癌细胞，CAFs，免疫细胞和肠道微生物群对CRC具有潜在保护作用[7]。此外，在乳腺癌患（BCA）者中已经发现了局部维生素D3代谢失调，这意味着1,25（OH）2D信号的中断可能以自分泌或旁分泌的方式促进乳腺癌的发展[8]。

研究结果表明，VDR多态性通过影响维生素D代谢，在不同类型癌症的发生中起到至关重要的作用并随患者的年龄、性别、种族和族裔的不同而不同。VDR基因多态性也可作为癌症诊断、发生、预后和生存的指标。因此，为了建立VDR多态性与癌症间的重要联系和因果关系，有必要对更多的队列进行研究[9]。

4 维生素D与代谢性骨病

代谢性骨病是一种全身性骨骼疾病，其特征是骨组织减少和结构恶化，而维生素D对成骨细胞和破骨细胞的直接作用以及与非骨组织的相互作用，有助于维持转换和骨生长之间的平衡。在生理浓度下，活性维生素D通过RANKL/OPG信号维持正常的骨吸收和形成，然而药理浓度的活性维生素D抑制骨吸收的速度比骨形成率高，影响骨的质量和数量。维生素D对骨骼健康和钙代谢的作用减弱，引起骨代谢异常，即使轻微的维生素D缺乏依旧可引起继发性甲状旁腺功能亢进和骨质丢失，并且可能导致下降风险的增加。作为单一疗法，艾地骨化醇，活性维生素D3类似物已显示增加骨密度和减少椎体骨折的发生率，与活性维生素D3相比，疗效更为显著[10]。

5 维生素D与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）早期海马神经的损伤，它被认为支持早期认知衰退，趋同研究支持维生素D可能与AD的病理生理学和海马神经发生有关的观点。通过对AD小鼠模型评估，早期研究发现雌性AD小鼠的膳食维生素D补充仅在症状期递送时减少认知下降。后期为了解海马神经发生影响是否依赖于此阶段，实验研究发现，在疾病早期阶段给予高维生素D补充时，观察到工作时记忆和神经发生改善，而正常剂量的维生素D则在后期发生神经改善。此外，还发现补充维生素D改善了患者的工作记忆。但是，更多的临床前研究需要我们来探索了解维生素D在AD中的性别和时间特异性的作用机制[11]。

6 维生素D与非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种在无酗酒史的人肝脏中脂肪积累过多的疾病（男性＜30 g/d，女性＜20 g/d）。值得注意的是，55%的NAFLD患者处在正常的氨基转移酶水平，表明用肝酶代替NAFLD的研究明显低估了这种疾病的发病率[12]。多项体外研究表明，维生素D通过参与p38 MAP激酶和NF-KB经典炎症通路，降低趋化因子和细胞因子的表达，在小鼠和人类脂肪细胞中表达抗炎作用。另一研究中，光疗法通过增加血清中维生素D的活性形式，减少肝细胞炎症和纤维化、改善胰岛素抵抗并增加血清脂联素，同时降低炎性基因肿瘤坏死因子（TNF-α）和转化生长因子-β（TFG-β）的肝脏表达。最新数据表明，维生素D的抗炎和免疫调节特性为低维生素D可能将脂肪组织功能碍与NAFLD进展的各个步骤联系起来提供了合理的机制。动物研究进一步证实了这一假设，通过在小鼠模型中显示补充维生素D对全身炎症和NAFLD的有益作用，但这些数据迄今还未在人类进行临床试验，结果有待证实。

7 维生素D与口腔健康

1,25(OH)D/VDR在维持口腔上皮的稳态和口腔免疫功能方面起到重要作用。研究表明维生素D缺乏会增加口腔角质形成细胞的增殖，但无形态学或组织学改变。缺乏维生素D本身并不足以引起癌前转化，但与其他遗传或环境因素协同作用，可能会增加口腔鳞状细胞癌的风险。由于黑色素会影响皮肤分泌维生素D减少，因此黑人比白人更易发生维生素D缺乏，在一定程度上解释了黑人口腔鳞状细胞癌患病率高于白种人的原因。此外，1,25(OH)D/VDR通路的抗炎、抗菌和免疫调节作用，在维持口腔组织的稳态方面发挥了作用，从而为细菌性牙周病的发生提供了一定保护。因此，补充生物活性维生素D治疗慢性牙周炎的常规治疗可能有有益的效果[2]。

8 维生素D与自闭症

最新研究发现自闭症的发病率与维生素D缺乏密切相关。维生素D受体在中枢神经系统中被发现，且在大脑发育过程中发挥了神经保护作用。例如，给患有自闭症兄弟姐妹的妊娠母亲服用高剂量的（5000 IU/d）的维生素D，与未提前服用维生素D的人相比，后代自闭症的发病率由20%降低到5%。此外，补充维生素D的耐受性是好的，服用维生素D3 4个月后，与安慰剂组比较，自闭症儿童的症状明显改善。在自闭症中，维生素D的重要性也受到了基因研究的支持。最新文章报道，父母和孩子维生素D受体的等位基因与患自闭症的风险显著相关，儿童CYP2R1的等位基因也是如此。自闭症多数病因不明，维生素D缺乏无疑是一个危险因素。因此，补充维生素D或可有益于自闭症的治疗。

9 结论与展望

维生素D缺乏症随着全球慢性疾病的日益增加不再罕见，它与不良的健康问题有关。目前证据表明，维生素D缺乏患者罹患心血管疾病、糖尿病、癌症等风险高于维生素D正常者。但是补充维生素D对改善主要不良心血管等恶性疾病的益处与许多混淆不清的偏见相互矛盾。因此，为探索补充维生素D的益处，以便有助于更多疾病的治疗，需要我们去设计执行更大的随机临床试验。