微能量医学在治疗男科疾病中的应用进展

李荣欣 杨小刚 丁永强综述 董治龙审校

兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃省泌尿系统疾病研究重点实验室，甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心（兰州 730030）

一、微能量医学的概念及分类

2015年，被称作生命科学第三次革命的“微能量医学”的概念由中国工程院郭应禄院士为首的一批科学家首次在国内提出。微能量医学是利用体外设备产生机械波或电磁波对疾病或亚健康状态进行预防和治疗的医学，具有重大的转化医学价值[1]。近年来随着相关学科的发展，微能量医学在临床的应用更加广泛，并被用于治疗某些传统治疗方法效果不佳的疾病。与此同时，对微能量医学相关的机制研究也更加的深入。目前，根据微能量医学所使用的能量介质不同，将微能量医学大致分为超声波、冲击波以及磁疗三类，通过热效应、机械效应、电磁效应及内源性干细胞激活和招募等生物学效应作用于机体，在包括泌尿外科在内的多个临床学科领域均有广阔的应用前景[1]。低能量冲击波(low energy shock wave，LESW)、低强度脉冲式超声波(low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS)和低频脉冲电磁波(pulsed electromagnetic fields，PEMFs)是目前临床研究及应用较多的微能量医学应用介质[2]。

二、微能量医学治疗勃起功能障碍的应用及进展

勃起功能障碍（erectile dysfunction,ED）是指阴茎不能持续达到或维持充分的勃起以完成满意的性交[3]。ED是男性常见健康问题，据估计，1995年全世界超过1.52亿人患有ED；2025年的预测显示ED患病人数约为3.22亿，增加近1.7亿人[4]。现行的ED治疗第一线治疗方法主要为口服磷酸二酯酶5抑制剂（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5i）药物（如西地那非、他达拉非和伐地那非）。口服PDE5i类药物治疗虽然在一定程度上可提高患者的性生活质量，但不能从根本上修复勃起器官的病理变化。目前，研究能够有效修复ED病理变化的疗法是一项重要的科学问题。

（一）低强度脉冲式超声波

超声波是一种频率介于 2×104～2×109Hz之间的机械振动的横向或纵向的能量传递形式，在医疗工作中超声波在诊断和治疗领域均有应用[5]。超声波按照超声波的声波强度可分为低强度超声波（声强＜3W/cm2）和高强度超声波（＞3W/cm2），按照超声波的输出方式可分为连续性超声输出和脉冲式超声输出[1,5,6]。低强度脉冲式超声波 (low-intensity pulsed ultrasound therapy,Li-PUST)作为一种微能量医学的形式，其输出强度远低于传统超声能量（＜3W/cm2）。Li-PUST对组织具有广泛的生物学作用，包括促进骨折愈合、加速软组织再生和抑制炎症反应等[6]。此外，Li-PUST对于缓解局部组织缺血[7,8]也有着很好的治疗作用。有基础研究显示Li-PUST可以显著提高勃起功能障碍 （erectile disfunction，ED）大鼠的阴茎海绵体内压，并改善和修复阴茎海绵体组织内的病理变化[9]。Li-PUST具有穿透性好、非侵入性、能量集中、安全性高和易于获得及操作的优点，目前被认为是一种有望使ED患者阴茎获得自发性勃起功能的理想治疗途径。国内已有临床研究将23例ED患者分为空白对照组7例及治疗组16例，治疗组采用Li-PUST每周治疗2次的方法治疗4周，并于治疗结束后4周及8周分别进行随访，研究结果显示治疗组的国际勃起功能问卷（IIEF）分数明显上升，且结果提示这种改善有可能是长期的[10]。

（二）低强度体外冲击波

冲击波是一种频率在16 Hz～20 MHz的双向声波，即一个短时间极高的正向波幅其后紧随较长时间的低幅度负向波幅，总时间通常＜10μs[1,11]。体外冲击波最初主要应用于泌尿系结石的治疗。Ogden等[12]首次将体外冲击波应用于治疗骨不连，发现其具有促进骨折愈合的作用。Rompe等[13]率先提出以能流密度将治疗性冲击波的能量进行分级。研究显示，能流密度0.0～1.2mJ/mm2的冲击波在治疗中产生的效果也不尽相同。大量的研究表明低强度体外冲击波疗法(Low-intensity extra-corporeal shock wave therapy,Li-ESWT)可以刺激血管生长相关因子的表达，如内皮一氧化氮合酶(eNOS)、血管内皮生长因子(VEGF)，以及增殖细胞核抗原(PCNA)等，从而扩张血管，促进血液循环。国内外已有大量实验表明，Li-ESWT在Ⅰ型糖尿病ED大鼠模型的治疗中具有显著效果[13-15]。Shan等[14]在利用链脲霉素建立的糖尿病性ED大鼠模型中，还将Li-ESWT与骨髓间充质干细胞联合使用，发现与对照组相比，单一使用Li-ESWT除了能够显著改善大鼠阴茎海绵体内压[(0.297±0.022)mmHg vs(0.183±0.016)mmHg，P＜0.01]，联合骨髓间充质干细胞注射还能大大地增加骨髓间充质干细胞的存活率，改善其微环境，募集间充质干细胞，修复阴茎海绵体的血管内皮细胞。同时研究还发现，血管内皮性NO(eNO)、α 平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、VEGF 的表达量均增加，而纤维/胶原表达量明显下降，提示Li-ESWT在促进阴茎血管内皮新生中具有重要作用。Liu等[15]和Qiu等[16]的研究结果也得出了Li-ESWT通过血管再生改善阴茎血流动力学，恢复阴茎正常组织学的结论。他们还发现，Li-ESWT可能也与其调动体内内源性干细胞(MSCs)有关。此外，他们利用不同剂量的Li-ESWT，发现其疗效与冲击波剂量相关，每次治疗使用300个冲击波大鼠阴茎的勃起功能改善效果最佳。

将Li-ESWT应用在临床上作为ED的一种新兴治疗手段最早见于Vardi等[17]报道，ED患者在接受总共为期9周(3周Li-ESWT，每周1次+3周间歇期+3周Li-ESWT，每周1次)的治疗，1个月后随访发现，国际勃起功能问卷-5(International Index Erectile Function-5，IIEF-5)评分与治疗前相比差异显著 [(13.5±4.1)分vs(20.9±5.8)分，P＜0.01]，并且这种差异持续到了治疗结束后6个月。此外，在整个治疗及随访期间，未见疼痛等任何不良反应。在Olsen等[18]的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的实验中，也有相当一部分患者在接受Li-ESWT治疗2年后可以无需药物进行正常性交，暗示Li-ESWT对于部分ED患者有治愈的希望。

文献表明，ED患者对于PDE5i的耐药性与血管内皮受损的程度呈正相关，即血管内皮受损越严重，PDE5i疗效越差，尤其是静脉性ED[19]。PDE5i的治疗靶点位于PDE5，但如果患者本身内源性NO产生不足，即便NO零分解，也难以维持阴茎的勃起。Kitrey等[20]在一项随机空白对照试验中报道了Li-ESWT在PDE5i耐药患者中的治疗效果，他们入组了58例对PDE5i效果不敏感或无反应的ED患者，发现54.1%的患者在Li-ESWT治疗后EHS分级可达到3级，即硬度足以插入女性阴道，40.5%的患者IIEF评分明显增高，提示Li-ESWT对于PDE5i耐药的患者也具有疗效，可以将PDE5i耐药者转变为敏感者。Bechara等[21]一项开放性、前瞻性的纵向研究发现，Li-ESWT可以改善50%以上的ED患者对于PDE5i的耐药性。Gruenwald等[22]亦报道PDE5i耐药患者在使用Li-ESWT治疗后，继续服用PDE5i，IIEF-5平均评分由12.3分上升到18.8分，与上述结果一致。这些结果均提示Li-ESWT有望从根本上修复阴茎病理损伤，从而治愈ED。

三、微能量医学在阴茎硬结症中的应用进展

阴茎硬结症（Peyronie′s disease,PD）是指阴茎海绵体白膜的纤维化病变，使阴茎背侧或外侧出现单个或数个斑块或硬结。目前PD的病因尚不明确，但已有多位学者报道并证实，Li-ESWT用于治疗及改善PD患者的勃起功能、勃起疼痛及生活质量是有效安全的[23]。

在一项应用Li-ESWT(0.25 mJ/mm2)治疗PD的随机、双盲、对照及前瞻性研究中[24],100例PD患者(病程≤1年，未接受相关治疗)随机分为Li-ESWT治疗组和安慰性治疗组,治疗后12周随访调查Li-ESWT治疗组的平均VAS总分、平均IIEF-5总分、平均生活质量得分，结果均有明显改善，平均硬结大小和平均阴茎弯曲度无变化,安慰性治疗组中平均硬结大小及阴茎弯曲度则有轻微增加。24周后随访，平均IIEF-5总分、平均生活质量得分在Li-ESWT治疗组中稳定不变，而平均VAS总分在两组中都有明显降低，安慰性治疗组的平均硬结大小和平均阴茎弯曲度较Li-ESWT治疗组有明显增加。在另一项前瞻性随机实验中[25]，100例PD患者(病程≤1年，18～75岁)被随机分为Li-ESWT治疗组和他达拉非(5mg/d)联合Li-ESWT治疗组，经过为期12周的治疗，两组的平均IIEF总分、平均VAS总分、平均生活质量得分均有明显改善，其中联合治疗组得分高于Li-ESWT组，但阴茎硬结大小及阴茎弯曲度无明显变化,24周随访结果相似，表明Li-ESWT对防止阴茎硬结进展具有一定的潜在保护作用。

但近年来最新研究对Li-ESWT改善患者阴茎弯曲和性功能疗效提出质疑，Gao等[26]在一项包括443名患者在内的6项研究进行了荟萃分析，结果表明Li-ESWT在控制PD患者阴茎疼痛方面存在疗效，但并不能改善阴茎弯曲和性功能。2018版EAU指南也指出体外冲击波治疗不会改善阴茎弯曲和斑块大小，但可能会改善阴茎疼痛症状。未来可能需要更多相关研究明确Li-ESWT在控制PD患者勃起疼痛，提升PD患者生活质量方面的疗效。

四、微能量医学在男科疾病应用的展望

微能量最核心的作用机制是机械效应、热效应和电磁效应。此外，微能量治疗与干细胞的关系可能是重要的机制，值得进一步深入研究。目前大部分关于机制的研究还是一种现象的研究，而填补学科之间的沟壑将是未来研究的重点。尽管微能量医学的作用机制尚需要大量研究，其在医学多个领域的研究已充分证明了微能量医学在临床应用领域有巨大的研究潜力和应用前景。在男科疾病领域，作为微能量医学应用的低强度脉冲式超声波及低强度体外冲击波已成为治疗ED的重要治疗方法被写入临床指南。Li-ESWT治疗ED的具体分子机制及信号通路仍需深入研究，但其在病理、生理学上有望可逆地修复阴茎血流及病理变化仍然是一个十分喜人的前景。当前对于Li-ESWT治疗PD的确切作用机制仍不明确，尚需更多的基础及临床实验研究验证，但目前的研究已显示出Li-ESWT具有的优势与潜力。相信在不久的未来随着ED及PD病理生理学及病因学研究的进展以及对微能量医学作用机制及临床应用相关研究的不断深入，微能量医学在包括男科疾病在内的多个医学领域将成为一个补充或替代传统方法的新型治疗技术。

关键词微能量医学； 低强度体外冲击波；勃起功能障碍； 阴茎硬结症

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2019.03.016

中图分类号R 698