小剂量甲氨蝶呤引起严重不良反应1例的临床分析

高 宇，孙步彤，胡南均，陈 康

(吉林大学中日联谊医院 肿瘤血液科，吉林 长春130033)

甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸拮抗剂，它既可以抑制细胞增殖，也可以通过多种机制抑制炎症的发生与发展，调节免疫平衡，因此多用于治疗恶性肿瘤、急性白血病、风湿性关节炎及异位妊娠等疾病。针对异位妊娠治疗，MTX的用量远低于治疗恶性肿瘤的化疗剂量，属于中小剂量。该剂量一般是安全的，毒副反应轻，不需要解救。但出现严重不良反应时，则应警惕是否存在MTX毒副反应发生的高危因素，尤其是MTX药物代谢遗传学异常，做到早发现、早治疗。

1 临床资料

患者，女性，40岁，因异位妊娠6周甲氨蝶呤化疗后7天，口腔溃疡、恶心、腹泻、血便7天，发热4天于2018年5月4日入院。平素月经规律，初潮14岁，5-7天/30天，G2P1，现有1女,末次月经2018年3月10日。2018年4月22日患者因“停经37天，阴道流血伴腹痛3天”于当地医院就诊，血hCG为379U/L，B超检查示：宫腔内未见妊娠囊，右侧附件区探及大小约为4.1×2.8 cm的包块，诊断为异位妊娠，给予甲氨蝶呤治疗，剂量为85 mg，肌内注射1次。用药后患者出现口腔溃疡、颜面部水肿，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，腹泻，为水样便、血便，每日10余次，给予止泻、补液等对症治疗未见明显好转。第4天出现发热，最高达39℃，检查血常规示：WBC 1.15×109/L，PLT 140×109/L，RBC 3.13×1012/L，Hb 98 g/L。当地医院给予抗感染及对症治疗3天复查血常规WBC 0.4×109/L，PLT 19×109/L，RBC 2.83×1012/L，Hb 89 g/L。因上述症状逐渐加重遂入我科。查体：颜面部肿胀，口腔黏膜可见多处溃疡伴血痂，右下腹压痛、腹肌紧张。急查血常规示：WBC 0.43×109/L，PLT 12×109/L，RBC 2.89×1012/L，Hb 93 g/L。离子：钾 2.97 mmol/L。肝功：ALT 43.1 IU/L，ALB 21.22 g/L。肾功能正常。给予亚叶酸钙漱口，抗感染，预防出血，保护胃黏膜，保肝，升白细胞和血小板，补液、营养支持等处理。5月10日复查血常规示：WBC 69.11×109/L，PLT 79×109/L，RBC 2.64×1012/L，Hb 81.4 g/L。离子：钾 2.5 mmol/L。血hCG未见异常。患者颜面部无肿胀，口腔黏膜溃疡较前好转，血便消失，右下腹轻度压痛。行MTHFR基因SNP多态性检测，报告显示MTHFR基因(C677T)多态性:T/T型。继续给予抗感染、保肝、护胃、静脉补钾、营养支持治疗6天。5月16日查血常规：WBC 18.18×109/L，PLT 286×109/L，RBC 2.74×1012/L，Hb 89.6 g/L。患者入院时的症状、阳性体征消失，病情好转于5月18日出院。

2 讨论

小剂量甲氨蝶呤常用于异位妊娠保守治疗，推荐剂量为50 mg/m2，单次肌注,也可用MTX 20-40 mg 分次肌注，有效率65-95%[1,2]，优点在于既能杀死胚胎组织，又不破坏正常的输卵管组织，还可以保持输卵管通畅，以便提高下次受孕概率。MTX主要是通过抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成，导致DNA和RNA的生物合成受抑制，进而阻断蛋白质的合成，抑制滋养细胞的分裂增殖，破坏绒毛组织的结构，阻滞妊娠胚胎的发育，最终导致胚胎的凋亡和脱落[3]。因患者间存在个体差异，所以用药后毒副反应发生程度不同[1]。大剂量甲氨蝶呤是指剂量大于20 mg/kg或500 mg/m2，比常规剂量大10倍以上，也是致死性剂量，容易引起毒副反应，主要作用于快速分裂的细胞，故早期症状是口腔溃疡和消化不良，其他的常见毒副反应还有肝肾毒性，骨髓抑制、神经毒性等，需及时解救、对症处理。但小剂量MTX应用中绝大多数患者毒副反应少见，症状轻，不用解救，一旦存在毒副反应发生的高危因素如药物剂量错误及同时使用多种药物如非甾体类抗炎药、苯巴比妥类，高龄、肝肾功能不全、酒精过度摄入、甲氨蝶呤药物代谢遗传学异常、叶酸缺乏等[4,5]，患者则有可能出现严重不良反应甚至危及生命。

本例患者采用一次性肌内注射85 mgMTX，用药第2天就出现口腔多处溃疡，腹泻、呕吐、血便等消化道症状，第4天出现发热，全血细胞明显减少。上述症状在小剂量MTX用药中很少见，因患者无用药禁忌症，故考虑有MTX药物代谢遗传学异常，筛查MTHFR基因多态性为MTHFR C677T(TT型)突变。研究发现，MTX的有效性及毒副作用与MTHFR基因多态性位点密切相关，主要与编码MTHFR的基因位点C677T的多态性相关联，该基因位点的突变可以使其编码的酶活性显著减低，增加细胞内同型半胱氨酸浓度，改变叶酸分布，从而阻碍MTX的代谢[6]。MTHFR C677T基因型分为TT纯合突变型，TC杂合突变型，CC野生基因型。大量的国内外研究发现MTHFR C677T多态性中T等位基因与MTX的毒副反应发生有关，当表现为TT型时，MTHFR酶活性会降低65%[7]，使MTX清除减少，黏膜炎、贫血等风险增加[8,9]。Cristina 等人对小剂量MTX治疗类风湿性关节炎致肝损伤进行了药物基因组学分析，得出MTHFR C677T中TT型改变与肝毒性有关[10]。另有研究显示，MTHFR C677T基因多态性突变中TT型患者肝功能和骨髓功能的毒副反应比较常见。P.Chiusolo等人对78例应用大剂量甲氨蝶呤治疗的急性白血病患者进行毒副反应的评估分析得出，MTHFR C677T的TT基因型患者更易出现MTX的耐受不良，需修改剂量和暂时停用MTX[11]。本例患者的MTHFR C677T突变型为TT型，采用小剂量MTX就发生严重不良反应，符合上述研究的结论。

总结本病例特点：患者应用小剂量MTX后出现严重的毒副反应，尤其是IV度骨髓抑制，MTHFR基因多态性检测为C677T TT型突变，这种情况临床中是比较少见的，仅有散在的病例报道。由此启示我们:(1)使用甲氨蝶呤前需评估患者是否符合用药指征，有无肝肾功能不全、叶酸缺乏、合并用药等高危因素。重视药物基因组学检查，提倡初次应用甲氨蝶呤的患者进行MTX药物代谢遗传学检测。(2)用药过程中可给予水化碱化处理，适当补充叶酸，若出现不良反应则应停药，及时解救、对症治疗，并监测甲氨蝶呤血药浓度。(3)用药后注意密切关注患者临床表现，及时复查血常规、肝肾功能等。以上可以帮助我们评估甲氨蝶呤治疗方案的可行性，预测不良反应发生的机率，做到早发现，及时解救、对症处理，提高患者用药的安全性。