功能磁共振成像在针刺治疗偏头痛机制研究中的应用现状

孔营楠，詹松华，谭文莉，张大勇，庄丽华

偏头痛是一种特发性头痛，原因尚不明确，部分研究认为系血管舒缩功能障碍所致。偏头痛一直采用针刺疗法治疗且在临床实践中取得了显著的成果。如今世界卫生组织(WHO)也将偏头痛作为针灸治疗的适宜病种之一。流行病学研究显示，每年全世界偏头痛发病率约12%[1]，我国发病率达9.3%[2]。严重影响病人的身心健康，并给家庭乃至社会带来沉重负担。近年来，研究人员越来越依赖于采用现代科学技术探索针刺治疗偏头痛疗效的中枢性机制，其中功能磁共振成像应用最广泛。

1 功能磁共振技术(fMRI)的概念及技术原理

20 世纪90 年代MRI技术应用广泛，功能磁共振成像从广义上分为脑血流测定技术、脑代谢测定技术、神经纤维示踪技术三大类别，灌注加权成像与血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)效应构成了脑血流测定技术；狭义上fMRI指血氧水平依赖性功能磁共振成像(blood oxygen level dependent MRI，BOLD-fMRI)，将影像、解剖和功能3个因素结合在一起，具有无创、无辐射、可重复操作及高时空分辨力的特征，是一种可以在活的生命体有效定位脑功能网络的技术。BOLD-fMRI通过测量相对信号利用化学反应的变化间接地记录下人脑功能区域神经系统的活动，在针灸经络领域中的研究应用最多，尤其在针刺治疗偏头痛后的脑功能网络改变方面应用非常广泛，近年来在《Science》和《Nature》上已发表了60余篇相关研究。

目前脑fMRI的研究模式主要有任务态和静息态。前者设计方法包括事件相关设计和组块设计。任务态功能磁共振用于个体研究，具有顺序易于接受、直接反映任务效应的优点，但缺点也是显而易见的，包括任务设计复杂、受试者心理素质差异、基线水平难以控制。静息态指受试者平躺、安静(闭目或睁目，但未进入睡梦)、无精神思维活动、最大限度让躯体主动(或被动)运动减少，能反映处于静息态下的大脑神经活动。静息态功能磁共振是在静息态时，对受试者大脑的自觉神经活动血氧水平进行测量[3]，受试者易于配合，实施起来更容易，具有较高的一致性及影响因素较少等优点。

BOLD-fMRI是以血流动力学反应与脑局部神经元能量活动间的内在联系为基石[4]，即当给大脑不同的感觉刺激(如视觉、听觉、触觉)或实行记忆思考等精神活动时，其所对应的功能皮质区被激活，脑局部神经元能量活动随即发生变化，进而引起内源性氧合血红蛋白的改变即局部中枢血流量、血管床和静脉床中氧合血红蛋白都有所增加，但氧耗量却没有明显增加。顺磁性的脱氧血红蛋白的减少及局部脑组织血流增加带来的氧合血红蛋白多于施加刺激导致的由于氧摄取产生的脱氧血红蛋白，从而出现局部氧合血红蛋白的增加而出现T2WI加权信号增强，并缩短横向磁化弛豫效用，形成BOLD效应。概括起来BOLD-fMRI就是集脑血流量、氧化血红蛋白浓度、局部代谢及MR信号于一体，利用激活脑皮质区的脱氧血红蛋白的浓度变化及脑组织磁特性差异实现功能成像，并有赖于计算机相关分析软件将其转化处理为相应图像的一种新型技术[5]。

2 针刺治疗偏头痛静息态fMRI研究

偏头痛与帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化并称为四大复杂性神经系统疾病[6]，近年来越来越多的研究者将焦点聚集在偏头痛疼痛相关单一脑功能网络异常和中医针刺作用前后大脑不同功能区域的变化，利用相对成熟的功能显像技术fMRI，从静息态脑功能网络层面来研究生理、病理状态下偏头痛的变化规律。

2.1 偏头痛疼痛相关异常脑功能网络研究 静息态时，许多独立且空间连贯的网络系统存在于大脑中，比如突显网络、背侧注意网络、执行支配网络、感觉运动网络等。国内外研究表示，长期发作的偏头痛病人，除以疼痛作为主诉外，脑结构功能也会随之发生一些隐匿性改变，这些变化存在于扣带回、岛叶、躯体感觉皮层和眶额叶皮层等结构，这些区域与疼痛处理存在密切关系[7]。

多项研究表明，静息态时多个大脑网络异常的功能连接度与偏头痛发作时疼痛的程度具有相关性。Tessitore等[8]选取20例无先兆偏头痛病人进行默认网络功能连接度研究，发现顶叶与前额叶之间功能连接度减低。Russo等[9]研究了无先兆偏头痛病人的执行控制网络，发现前扣带回与额中回的功能连接度呈降低的趋势。Tessitore等[10]的研究也证实偏头痛病人执行控制网络出现降低，通过对比分析还发现病人有无先兆性疼痛并不影响实验结果。Mainero等[11]研究了偏头痛病人中央导管周围灰质网络(periaqueductal graynetwork，PAGN)在静息态中的表现，发现杏仁核、前扣带回、额叶皮层等与中央导管周围灰质的功能连接度减低，这些大脑结构在调节疼痛的中枢轴上起着重要作用，而偏头痛病人大脑中产生疼痛和躯体感觉的功能区与中央导管周围灰质功能连接度增加。 Li等[12]以 12 例无征兆性偏头痛病人大脑右侧额顶网络作为研究对象，与健康组进行对比，发现病人右侧额顶网络与中央前、后回，左侧顶下小叶的功能连接度均明显降低，而疼痛的处理与这些脑功能区存在直接或间接的联系。

在大脑静息态功能网络中，疼痛的整合主要与运动感觉网络(SMN)、突显网络(SN)、控制执行网络(ECN)和额顶网络(FPN)这些静息脑功能网络紧密联系，不可分割。而下行疼痛调节轴主要涉及中脑导水管旁灰质区。若将这些单一的因素看作整体可以发现这些独立的静息脑功能网络的运行接近于整合模式，但具体整合模式及规律尚未发现，因此，如果能找到偏头痛病人的静息态疼痛相关脑功能网络的联动开关，进一步可能会找到偏头痛特征性的“大脑指纹”，为针刺治疗偏头痛提供新的靶点。

任务态功能磁共振成像对偏头痛病人的研究表明：当疼痛发作时，大脑功能网络区域及微观结构都会有所改变，甚至损伤，参与其中的主要有前额皮质、扣带回、岛叶、丘脑等大脑结构[13]。

2.2 针刺治疗偏头痛即刻效应fMRI研究 近年来随着功能磁共振技术的兴起及神经科学的发展，利用针刺研究大脑功能连接网络越来越受到实验人员的关注，基于fMRI研究针刺对大脑结构功能的管理调控作用，已成为当下针刺效应机制研究主要契合点。Li等[14]对比偏头痛病人与健康受试者发现，右侧额顶叶网络和两侧前楔叶间功能连接度减少更多存在于疾病状态下，在针刺治疗后，静息态功能连接度在双侧前扣带回头端皮质/前额叶内侧皮质、腹侧纹状体和背外侧前额叶皮质与右侧前楔叶之间有所增加，偏头痛疼痛强度降低。任毅[15]应用独立成分分析法发现健康受试者在默认网络上的调节作用过于广泛化，功能连接度明显减低，而针刺即刻效应却使默认脑网络(DMN)功能连接度特异性显著增强，这足以证明针刺足临泣穴对偏头痛病人的调节作用更具有特异性正向增强作用，后续该团队对针刺治疗偏头痛效应机制fMRI研究得到的结果也与此结果相一致。郭太品[16]对健康受试者与患偏头痛者同时针刺太冲穴疗效进行观察研究，发现其针刺即刻效应在fMRI图像上表现不同，在病理状态下穴位调节作用表现更强、更突出，大脑和小脑先天结构差异是其根本原因所在。而在针刺右侧丘墟穴的研究[17]中，相较于健康受试者，偏头痛病人针刺即时效应体现在两侧大脑前额叶结构区ReHo值降低，大脑两侧扣带回、中脑导水管旁灰质区和丘脑等的ReHo值出现明显的升高。

3 腧穴不同配伍治疗偏头痛机制的fMRI研究

目前偏头痛的治疗方案尚无统一标准，主要有药物治疗、创伤性或非创伤性的神经调制、神经刺激疗法及非药物疗法(如手法治疗[18]和电刺激技术[19])，其中传统的针灸治疗凭借性价比高、不良反应少等优势成为偏头痛治疗方案中最佳选择。

国内外学者对足三里[20]、外关[21]、后溪[22]等穴位研究较多，一致认为针刺治疗偏头痛的即刻效应与疼痛的缓解相关。赵凌[23]进行循经脉取穴和非经穴的针刺对比研究，发现偏头痛病人岛叶的功能连接度和疼痛传导通路受到循经取穴针刺的特异性调控，非经穴组病人在脑岛-边缘系统-小脑网络系统轴上，其功能连接度比经穴组明显减弱。同时，有研究显示健康组的即刻针刺效应明显弱于患偏头痛组，提出针刺“调其偏性”效应的概念机制[16]。Hou等[24]通过对太阳、百会、风池等腧穴及肌肉固定点(枕额肌、皱眉肌、颞肌、斜方肌)同时注射肉毒杆菌，并将二者对比分析发现偏头痛发作的次数、疼痛程度、持续时间和相关症状与穴位、肌肉固定点注射呈一定的负相关，且穴位注射较固定点注射改善更突出。Linde等[25]的最新研究也得出了相似的结果，并且还发现针灸相较于假干预有着更明显的优势。

4 小结与展望

功能磁共振成像在针刺治疗偏头痛机制研究中的应用已有十几年，从最初简单的脑区结构异常的观察，到对单一脑功能网络提取的研究。目前已经在偏头痛疼痛相关异常脑功能网络研究、针刺治疗偏头痛即刻效应fMRI研究、腧穴不同配伍治疗偏头痛机制的fMRI研究等方面取得了一些可观的成绩，但是在某些方面，如穴位不一致，刺激强度不一致，功能磁共振研究网络没有统一结果等仍存在局限性，需依赖于研究人员的深入探索才能应用fMRI技术成果来指导针灸治疗偏头痛临床实践，为现代化中医提供创新性的研究思路。