伴CNS损害的嗜酸性粒细胞增多综合征1例报告

郑 仪， 梁俐玲， 薛佳男， 李梦瑶， 郭士乾， 马涤辉

嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一组以外周血及骨髓中嗜酸性粒细胞长期持续增多的、伴有多脏器嗜酸性粒细胞浸润、引起单个或多个系统功能受损的异质性少见疾病。该病临床表现多样，误诊率高，累及中枢神经系统(central nervous system，CNS)罕见。本文报道我科收治的伴CNS损害的嗜酸性粒细胞增多综合征1例，结合文献分析该病的特点，总结诊疗经验，以期提高临床医生对HES的认知。

1 临床资料

患者，男，62岁。于入院前2 m无明显诱因出现记忆力减退，伴发热、乏力，体温最高38 ℃左右，于当地医院行头部CT检查未见异常，按 “感冒”及“脑膜炎”治疗后无明显好转。既往：冠心病病史2 w；类风湿性关节炎病史3 y，规律口服药物(甲氨蝶呤、尼美舒利)，因行冠脉造影检查停用1 m，无关节肿痛等不适。入院查体：血压83/58 mmHg，心率68次/min，体温36.8 ℃，近期记忆力、计算力减退，定向力差，四肢肌力正常，四肢腱反射减弱，项强(±)，克氏征阳性，病理反射未引出。全身皮肤无紫癜和皮疹，关节无红肿热痛。

实验室检查：血常规：白细胞12.5×109/L(3.5～9.5×109/L)，嗜酸性粒细胞百分比0.55(0.004～0.08)，嗜酸性粒细胞绝对值7.03×109/L(0.02～0.52×109/L)。风湿3项：超敏C反应蛋白27.90 mg/L(0～3.5 mg/L)，类风湿因子2520.00 IU/ML(0～15 IU/ML)。抗环瓜氨酸肽抗体：1178 U/ml(0～25 U/ml)。D-二聚体：19960 μg/L(0～232 μg/L)。肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段7.43 ng/ml(<5.00 ng/ml)。尿常规：尿蛋白(±)。血清结核杆菌分枝抗体检测、外科综合、痰结核菌涂片、结核感染T细胞斑点法、鼻(咽)拭子培养、抗核抗体、抗β2系列糖蛋白I抗体(IgG/A/M)、血培养、血NH3测定等未见异常。脑脊液检查：压力130 mmH2O，脑脊液常规：蛋白0.64 g/L(0.15～0.45 g/L)，潘氏反应(+)，脑脊液免疫球蛋白IgG 51.4 mg/L(0～34 mg/L)，一般细菌、真菌、隐球菌、抗酸杆菌涂片(-)，细菌、真菌培养(-)，TORCH病毒检测(-)，囊虫抗体(-)。骨髓穿刺：嗜酸性粒细胞比例明显增高，未检测到PDGFRα基因、PDGFRβ基因、FGFR1基因异常，FIPIL1-PDGFRα融合基因(-)，BCR-ABL融合基因(-)，染色体检查显示：46，XY。心电图：ST-T改变。超声心动图：左心腔靠近心尖部可见范围28 mm×28 mm等回声，与心内膜分界清，不随心动周期活动；考虑Loffler心内膜炎，待除外血栓形成，左室舒张功能减低，主动脉瓣轻度返流，心包腔少量积液。头部核磁平扫+增强：脑内多发异常信号及强化，考虑炎性病变可能性大。1 h脑电：背景活动差，优势节律减少，各导联稍多量中波幅不规则4～7 Hz慢波活动散发，额、中央、颞重。眼底荧光造影未见异常。头部MRA、微栓子监测未见明显异常。腹部彩超、肺CT未提示肿瘤及结核。

经多科联合会诊诊断为嗜酸性粒细胞增多综合征脑病、嗜酸性粒细胞增多综合征、Loffler心内膜炎。给与甲泼尼龙片40 mg口服，1次/d，达比加群酯110 mg口服，2次/d，及相应综合治疗措施。3 d后患者记忆力减退较前略改善，可回忆部分近期发生事物，复查血常规示嗜酸性粒细胞降至正常，复查头部核磁：脑内多发异常信号未见明显改善。后患者口服激素、达比加群酯出院。出院后前3 m醋酸泼尼松片40 mg口服，1次/d，之后每月减量2.5 mg，直至10 mg口服，1次/d。出院后1.5 m门诊随访，记忆力减退较出院时未见明显好转，血常规示嗜酸性粒细胞计数及百分比均正常，超声心动图提示左室内血栓范围缩小至23×20 mm，头部核磁脑内异常信号略缩小。5.5 m随访，记忆力减退明显改善，血常规示嗜酸性粒细胞计数及百分比均正常，超声心动图：左室心尖部血栓范围缩小至20×11 mm，复查头部核磁脑内多发异常信号消失。随访至今，患者病情无明显变化。

2 讨 论

HES起病隐匿，临床表现多样，可累及多个器官系统。其临床诊断要求外周血嗜酸性粒细胞计数>1.5×109/L，持续时间6 m以上，且伴有多器官系统受累表现。现临床研究将嗜酸性粒细胞增多分为以下几种：(1)继发性(反应性)：常见于过敏性疾病(如哮喘、特应性皮炎、花粉症等)、皮肤病(非过敏性)、感染性疾病(如寄生虫、细菌、真菌、病毒感染等)、药物(如某些抗生素、抗痉挛剂等)、自身免疫性疾病(如结缔组织病、结节病等)、肿瘤以及内分泌疾病等；(2)原发性(克隆性)：常起源于血液肿瘤克隆如伴PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1重排的髓系或淋系肿瘤、慢性粒细胞性白血病等；(3)特发性：排除上述导致嗜酸粒细胞增多的继发或原发原因。本例患者反复多次检测外周血嗜酸性粒细胞计数>1.5×109/L且伴有CNS、心脏受累症状，对于时间的要求，如患者病情较重，为不延误治疗，可适当放宽[1,2]。患者外周血嗜酸性粒细胞绝对值7.03×109/L，显著、持续增高，骨髓涂片示嗜酸性粒细胞比例占46.5%，未检测到PDGFRα基因、PDGFRβ基因、FGFR1基因异常，无FIPIL1-PDGFRα融合基因、BCR-ABL融合基因，可基本排除克隆性嗜酸性粒细胞增多。本例患者也无过敏、感染、寄生虫感染、肿瘤、内分泌疾病相关证据，但既往有类风湿性关节炎病史。HE合并类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的病例临床少见，国内外文献报道均不多[3,4]。嗜酸性粒细胞增多可由治疗RA药物(如NSAIDS)引起，也可能由RA本身引起[5]。有研究认为嗜酸性粒细胞的升高提示RA病情加重或处于急性活动期[6]，但也有研究不支持此观点[7]。本例患者无明显RA活动，在此基础上发现嗜酸性粒细胞及类风湿因子(RF)明显升高。患者曾长期、规律应用甲氨喋呤、尼美舒利，用药期间未监测嗜酸性粒细胞，但停药1 m后发现嗜酸性粒细胞明显增高，故暂排除药物因素。刘岳等[8]报道1例RA患者在无明显RA活动的基础上出现了嗜酸性粒细胞及RF的显著升高，经激素治疗后二者同步下降，提示这两种疾病似乎存在某种关联。有学者推测二者同步变化是由共同的免疫反应造成。目前相关机制尚不明确。

RA合并神经系统病变较为常见，但以累及周围神经系统为主，累及CNS罕见。RA的神经系统损害多发生于病情重、病程长或有明显类风湿活动的病例[9]。本例患者无明显RA活动且未见RA与Loffler心内膜炎相关性报道，而嗜酸性粒细胞升高可累及多器官系统，故考虑患者CNS及心脏损害与嗜酸性粒细胞浸润有关。嗜酸性粒细胞相关脏器损害见于各个器官，文献报道病例中45%～60%为心脏、神经系统、脾脏或肺脏受累，而肝脏、眼睛或消化系统受累相对较少见(20%～30%)[10]。

HES的神经系统损害可累及周围神经系统及CNS，周围神经病变可累及运动或感觉神经，CNS病变可表现为脑卒中或以行为异常、共济失调、意识障碍、癫痫发作等为症状体征的脑病或少见的脑炎、脑膜炎、静脉窦血栓形成、中枢神经系统血管炎、反复视神经炎等。引起CNS损害的可能机制为：(1)血栓栓塞：心内膜损害形成的附壁血栓脱落、血液高凝状态、脑血管内皮的损伤导致脑部栓塞[11]；(2)嗜酸性粒细胞释放的毒性物质直接损害神经细胞[12]。

临床工作中，发现嗜酸性粒细胞增多伴多系统受累，尤其是中枢神经系统及心脏受累时，应考虑HES可能，并及时予以治疗。