中医外治法治疗恶性肿瘤胸腔积液的疗效及安全性系统评价

杨 君 ，周立江，高 宏 ，殷东风

（1.辽宁中医药大学，沈阳 110032；2.辽宁中医药大学附属医院肿瘤科，沈阳 110032）

恶性胸腔积液（MPE）是晚期肿瘤患者常见并发症，由原发性胸腔恶性肿瘤或恶性肿瘤胸腔转移引起。多见于肺癌、乳腺癌等[1-2]。严重影响生活质量、缩短生存期[3]。目前常规治疗主要包括全身化疗、局部胸腔穿刺术等[4]。中医外治疗法治疗恶性胸腔积液具有操作简便、不良反应的小特点，在临床取得明显效果。

1 资料和方法

1.1 文献检索范围及检索策略 中文数据库包括：中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）；外文数据库主要有PubMed数据库。检索时间为各数据库建库时间至2017年10月。语种不限。中文检索词为恶性胸腔积液、恶性胸水、中药外敷疗法、外治法、中药外用法；英文检索词包括：Effusion，Malignant Pleural、Pleural Effusions，Malignant、Traditional Chinese Medicine、External treatment等。所有检索均采用主题词与自由词相结合方式。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 有关中医外治法治疗恶性肿瘤胸腔积液的随机或半随机对照试验。

1.2.2 研究对象 1）研究病例均经病理学和/或细胞学确诊为恶性肿瘤。2）肿瘤类型不限。3）年龄18～80岁，性别不限。4）无严重内科疾病及合并严重感染。5）研究对象具有可比性。

1.2.3 干预措施 对照组为安慰剂或常规治疗，试验组为单独中医外治法或常规治疗联合中医外治法。

1.2.4 疗效或结局指标 水控制有效率：采用世界卫生组织（WHO）制定胸腔积液疗效评价标准[5]（有效率=完全缓解+部分缓解）。2）生活质量改善按Karnofsky评分标准在治疗前、后评定：改善为评分增加≥10分；稳定为评分无明显变化，下降为评分减少≥10分。3）中医证候改善：观察咳嗽、心悸、胸闷症状。4）不良反应：观察皮肤过敏、发热、胸痛、骨髓抑制、肝肾毒性。

1.3 文献排除标准 1）专家评述、综述、动物实验及与研究内容无关文献。2）重复发表文献，包括中英互译文献，只纳入其中1篇。3）肝肾功能、血液学检查明显异常者。4）评价指标不明确，数据分析不合理文献。

1.4 评价方法

1.4.1 研究筛选 由2名研究者独立检索文献，阅读拟纳入文献题目及摘要部分，删除不符合纳入标准及重复文献，然后查找并阅读全文，最终确定符合标准文献。如两者结果有分歧，则通过第三方讨论协商。

1.4.2 资料选取 1名研究者提取并录入资料，另1名研究者核对资料。内容包括：纳入研究基本情况（基本资料、处理措施、评价指标等）及评价指标结果数据等。对纳入资料不完善研究，可以联系研究者并获取资料并补充研究报告。

1.4.3 质量评价 由研究人员根据其制定的统一文献质量评价表进行质量评价，采用RCT的偏倚风险评价工具进行质量评价，主要包括以下4项内容：1）随机序列产生。2）随机化隐藏。3）盲法。4）撤出与退出。根据纳入文献内容分别对上述4项内容进行评价，得出分数，1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献。

1.4.4 数据分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5．3统计学软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度（RR），其区间估计均采用95%可信区间（CI）表示。其次，对纳入研究进行异质性检验，如试验结果异质性无统计学意义（P＞0．1，I2＜50%），采用固定效应模型合并分析；如试验结果异质性有统计学意义（P＜0．1，I2＞50%），采用随机效应模型合并分析。对潜在发表偏倚采用“漏斗图”（funnel plot）进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索文献98篇，其中CNKI 45篇；维普15篇；万方37篇；PubMed 1篇。根据纳、排标准进行筛选，最终纳入文献13篇，其中1篇英文文献，12篇中文文献。见图1。

2.2 文献基本特征及质量评价 13篇纳入文献共涉及研究对象724例，试验组367例，对照组357例。通过改良后Jadad量表评分发现，仅有1篇文献分数大于3分，其余均小于3分，故文献质量偏低。文献具体资料见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 发表偏倚分析 以相对危险度（RR）为横坐标，log[RR]为纵坐标绘制漏斗图，对胸水控制有效率及生活质量改善进行发表偏倚分析（图2、图3），大部分点在倒置漏斗图范围之内，其中胸水控制有效率基本对称分布基线两侧，不存在明显发表偏倚；而生活质量改善可能存在发表性偏倚。

2.3.2 胸水控制有效率 共12项研究[6-11，13-18]报道胸水控制有效率指标。经异质性检验（P=0．83，I2=0%），研究间无明显异质性，采用固定效应模型分析，见图4。两组胸水控制有效率比较具有统计学意义[RR=1．29，95%CI（1．15，1．45），P＜0．00 01]。

图1 文献检索流程图

2.3.3 生活质量改善 共6项研究[8-10，14-15，18]报道生活治疗改善指标。异质性检验（P=0．67，I2=0%），研究间无明显异质性，采用固定效应模型分析，见图5。两组生活治疗改善比较具有统计学意义[RR=1．64，95%CI（1．32，2．04），P＜0．000 01]。

2.3.4 中医证候改善 临床试验中报道多种中医证候改善情况，主要有咳嗽、胸闷、心悸、乏力等，考虑部分研究已将KPS评分纳入评价指标，故主要观察咳嗽[8-10]、胸闷[1，10]、心悸[1，8-9]并进行 Meta 分析，见图6、7、8。试验组患者咳嗽、胸闷、心悸症状均得到有效缓解。

2.3.5 毒副反应 纳入试验中报告多种不良反应，主要有皮肤过敏、胸痛、发热、骨骼肌疼痛、乏力、骨髓抑制、肝肾功能损害情况、恶心呕吐等。Meta分析结果表2。中药外敷疗法不良反应主要为皮肤过敏，与对照组比较具有明显统计学差异。

3 讨论

研究表明，四气中温、热两气对辛味中药挥发油透皮促渗效果影响具有显著性差异。辛苦味、归脾经中药挥发油可能具有较强透皮促渗效果。纳入研究病例中多用茯苓、白术、黄芪等以益气健脾化湿；水蛭、莪术、大戟、葶苈子以活血化瘀利水[19]。田鑫等[9]发现，在以桂皮醛及克里拉京为标识物进行透皮吸收实验时，透皮性均被证实。水蛭也可通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，提高细胞免疫功能[20]。体外研究显示，葶苈子提取物及挥发油可抑制人肺癌、乳腺癌和胃癌的细胞活性[21]。黄芪成分黄芪多糖APS具有明显抗肿瘤及提高机体免疫力作用[22]。相关研究显示：茯苓多糖具有提高机体免疫力及抗肿瘤作用[23]。综上，Meta分析结果表明单独中医外治法不仅治疗恶性胸腔积液，亦可改善患者临床症状、提高生活治量；常规治疗联合中医外治法收到更好疗效。不良反应主要为皮肤过敏，经对症处理后得到有效缓解。并未增加骨髓抑制及肝肾损害，具有一定安全性。

表1 纳入研究一般资料

图2 胸水控制有效率发表偏倚漏斗图

图3 生活质量改善发表偏倚漏斗图

图4 两组患者胸水控制有效率比较的Meta分析

图5 两组患者生活质量改善情况比较的Meta分析

图6 两组患者咳嗽症状改善情况比较的Meta分析

图7 两组患者胸闷症状改善情况比较的Meta分析

图8 两组患者心悸症状改善情况比较的Meta分析

表2 两组患者不良反应比较的Meta分析

局限性分析及启示：1）纳入文献仅1篇英文文献，其余为发表于国内中文文献。可能存在一定发表偏倚。2）13篇文献仅4篇具体描述随机分配方法而对随机隐藏及盲法应用均未具体描述。3）13篇文献中西医治疗方案药物、疗程不尽相同，可能影响试验结果客观性。虽然单独使用中医外治法或常规治疗联合中医外治法治疗恶性胸腔积液有一定临床效果，鉴于纳入文献局限性，尚需扩大样本量及更高质量的研究，以期更加合理指导临床。