肺结核并发糖尿病的诊治研究进展
2019-01-04毛毅范琳刘勇
毛毅 范琳 刘勇
从20世纪中叶开始,随着抗结核化学药物的不断发现及广泛使用,结核病的死亡率大大降低。然而,结核病在近20年“死灰复燃”,世界卫生组织(WHO)2018年发布的全球结核病评估报告显示,2017年全球范围内结核病新发患者约1000万例,其中预估中国的发病数为88.9万例,占全球的9%[1]。2017年国际糖尿病联合会(IDF)报告全球有4.15亿人患有糖尿病,2型糖尿病占90%[2]。有研究表明,预估到2040年80%的糖尿病患者将集中在结核病高负担国家[3]。糖尿病是肺结核复发且易被忽视的高危因素,其发病率的增高给结核病的防控工作带来困难及挑战。笔者对肺结核与糖尿病的关系、肺结核并发糖尿病的筛查及临床诊治的研究进展进行综述。
肺结核与糖尿病的关系
一、肺结核并发糖尿病的流行病学研究
有研究表明,全世界有5%~30%的肺结核同时并发糖尿病,而我国肺结核并发糖尿病的发生率为16%~24%[4]。2017年发表的一项荟萃分析表明,糖尿病导致患结核病的风险增加大于3倍(相对风险为 3.59)[5]。Grint等[6]研究发现,在印度尼西亚、秘鲁、罗马尼亚、南非的新诊断的结核病患者中,糖尿病的总体患病率为13%。印度的一项调查显示,结核病人群中糖尿病的患病率高达25.3%[7]。McMurry 等[8]研究显示,各种中低收入国家结核病患者的糖尿病患病率在1.8%~45%,多数国家的患病率位于10%~30%之间。另外,糖尿病可以增加潜伏性结核感染(LTBI)进展为活动性结核病的风险,2016年的一项系统评价表明糖尿病与LTBI相关[9]。
一项包含13个具有高结核病负担国家的数学模型研究表明,如果糖尿病的患病率以目前的速度增长,到2035年全球结核病的发病率仅下降8.8%,结核病死亡率仅下降34.0%;若糖尿病患病率停止增长则结核病的发病率将下降20.3%、死亡率下降42.7%[10]。因此,在结核病高负担国家,糖尿病的流行可能加重结核病的流行。针对糖尿病与耐多药结核病研究的新的数据也将会纳入未来的模型,这可能对于我们改善糖尿病对结核病患者的影响,以及评估以控制糖尿病为重点的潜在干预措施将发挥重要的作用。
此外,随着HIV感染率上升,HIV感染正在成为肺结核和糖尿病相互作用中越来越重要的共同因素。有研究认为,随着HIV感染在全球的流行,其也可能会成为影响肺结核并发糖尿病的因素之一[11]。
二、肺结核并发糖尿病的预后
有研究表明,糖尿病可能是通过抑制固有免疫及适应性免疫机制来降低宿主的免疫保护效应,从而导致肺结核患者的不良治疗转归,包括较严重的临床症状、增加疾病的传播、复发、治疗失败及死亡[12-13]。肺结核并发糖尿病患者痰菌阳性率高,经强化期治疗后痰涂片阳性率仍高,这是治疗失败的预测因素;因此,并发糖尿病的肺结核患者与未并发糖尿病的肺结核患者相比具有更高的治疗失败率[14]。国内学者采用logistic回归分析显示,耐药、糖尿病的病程、病灶范围、治疗前空腹血糖水平均为影响患者痰菌阴转的高危因素[15]。有研究发现,并发糖尿病的结核病患者发生MDR-TB的风险增加2.1~8.8倍[16];一项最近发表的荟萃分析显示,糖尿病与MDR-TB有显著相关性(OR=1.97;95%CI:1.58~2.45),亚组分析也提示相关性的存在[17]。虽然肺结核并发糖尿病是否增加MDR-TB的风险尚存在争议,但更多的研究倾向于肺结核并发糖尿病与MDR-TB的发生具有相关性。Yoon 等[18]研究显示,血糖控制差的患者在2个月的强化期治疗后死亡率是血糖控制良好的患者的4倍,痰培养未阴转的可能性是血糖控制良好的结核病患者的2倍,因此更好地控制血糖水平是降低患者死亡率的重要策略之一。
肺结核并发糖尿病的筛查
2011年,WHO建议对所有结核病患者进行糖尿病-结核病的双向筛查[19],以便为更好地管理此类患者迈开第一步。目前,两病双向筛查的研究主要为如下2个方面。
一、肺结核患者中筛查糖尿病
有研究显示,高血糖与结核病预后不良有关,这说明了在结核病患者中筛查糖尿病的重要性[20]。一项印度的研究结果显示:结核病患者中糖尿病的患病率超过10%,特别是在年龄较大的患者组中,筛查时新检出的患者构成比高达50%。尽管检测空腹血糖、随机血糖、糖化血红蛋白 (HbA1c)这些方法对于诊断糖尿病都有它们潜在的缺点,因此可以推荐使用筛选算法来进行糖尿病筛查[21]。Grint等[6]开展一项多中心前瞻性研究显示:用年龄、即时HbA1c和随机血浆葡萄糖三项进行风险评分,其诊断的准确度最高[曲线下面积(AUC)=0.85,95%CI:0.81~0.91],在活动性结核病患者中检测随机血糖,随后进行HbA1c检测的两步组合测试表现良好,可准确诊断结核病患者中糖尿病的患病情况。另外,由于活动性肺结核可以诱导出现胰岛素抵抗和应激性高血糖,因此结核病患者中筛查糖尿病最佳的筛查时间和频率也需要做进一步研究。Gupte等[22]通过评估治疗开始时及治疗3个月、6个月和12个月的成人肺结核患者治疗期间HbA1c的水平趋势,发现及时复查HbA1c可以降低糖尿病误诊的风险。
二、糖尿病患者中筛查肺结核
糖尿病患者并发肺结核的患病率介于0.1%~6.0%之间,大多数的研究结果显示患病率低于2%[8]。关于如何更好地筛查糖尿病患者中的肺结核的研究主要集中在症状筛查、痰液检查和胸部X线摄影(简称“胸片”)检查上。不过症状筛查和痰液检查的敏感度和特异度都比较低,因此可考虑先将糖尿病患者进行分层(诸如结核病接触史、既往结核病病史、糖尿病严重程度、有无咳嗽症状及吸烟等因素),来确定糖尿病患者中筛查肺结核的优先筛查顺序;对于有高危因素的患者进行重点筛查及诊断,可提高糖尿病患者中肺结核的检出率。而即使在相对无症状的个体中,胸片也能发现可能的结核病灶,从而可以早期发现糖尿病患者中的肺结核;因此,胸片检查是肺结核筛查的重要手段。近年来人工智能技术在临床上应用越来越广泛,不少学者开始将人工智能软件引入到胸片检查中,计算机辅助检测肺结核(即CAD4TB软件系统)是为肺结核自动检测而开发的软件系统,其量化了胸部X线摄影的各种影像学特征并且给予打分,计算从0到100的分数:分数越高表示异常越多,肺结核的可能性越大[23]。最近,Koesoemadinata等[24]在印度尼西亚进行了CAD4TB在糖尿病患者中的首次性能评估,对346例糖尿病患者进行肺结核筛查,研究显示其敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为88.9% (95%CI:51.8%~99.7%)、88.5% (95%CI:84.6%~91.7%)、17.0% (95%CI:7.6%~30.8%)和 99.6% (95%CI:98.2%~100.0%)。可见,CAD4TB具有作为糖尿病患者筛查肺结核的分类工具的潜力,显著减少了对微生物检查的依赖;尽管该系统目前还未被临床所采用,但初步的研究结果令人鼓舞,期待能够研究出更多的人工智能化的检测工具运用于临床,帮助我们更快、更准确地筛查出糖尿病患者中的肺结核。
关于两病的双向筛查目前还缺少成本-效益分析,需要更精确的数学和经济模型来评估不同干预措施的成本和潜在影响。
肺结核并发糖尿病的临床表现及诊断
一、肺结核并发糖尿病的临床表现
Pal等[25]研究表明,肺结核并发糖尿病患者具有高龄、高体质量的特点,男性多于女性,患者常起病急且较重,伴随发热,容易被误诊为急性肺炎或肺脓肿;咳嗽可不剧烈、痰少甚至无痰,咯血较多见,后者常为首发症状。糖尿病患者较少发生肺外结核,而另一项研究表明,糖尿病是导致结核病肺组织病理损伤(干酪样坏死面积、纤维化包裹、痰菌量)加大的危险因素;男性较女性的干酪样坏死病灶更广泛,较大的干酪样坏死灶、较高的纤维化包裹与活化的血小板和凝血过程、较高的痰菌负荷、较低的低密度脂蛋白(LDL-C)相关[26];较低的高密度脂蛋白(HDL-C)与较高的纤维化包裹相关。Nguyen和Graviss[27]进行了肺结核并发糖尿病患者在结核病治疗期间的死亡率风险模型研究,利用大样本的结核病患者的人口统计学数据及临床特征,可通过模型预测患者的死亡风险而不依赖细菌学结果,随着移动计算器应用程序与Android和iOS移动设备的兼容,该模型将可能成为结核病专业医疗人员识别具有高死亡率风险的肺结核并发糖尿病患者的临床工具之一。
二、肺结核并发糖尿病的影像学特征
肺结核并发糖尿病的影像学表现往往不仅局限于结核病的好发部分,比如上叶尖后段、下叶背段,下叶、中叶也较常见,密度以渗出及大片干酪实变为主,空洞的发生率高[28]。也有研究表明,肺结核患者中较大的结节影、孤立病灶中多发空洞、非好发部位的病灶、病灶广泛累及所有肺叶的影像学特点在糖尿病患者中更常见[29];同时这项研究还发现,HbA1c>8%的糖尿病患者更容易出现不典型的影像学表现,血糖状态可影响肺结核并发糖尿病的影像学表现。
三、分子生物学检测在肺结核并发糖尿病诊断中的应用
肺结核并发糖尿病患者临床症状及影像学表现往往不典型,痰涂片阳性率和特异度相对较低,临床上易造成漏诊和误诊。分枝杆菌培养阳性是诊断结核病的金标准,但分枝杆菌培养耗时长,培养条件严格,且痰液样本质量的不确定性将严重影响其诊断的敏感度[30]。γ干扰素释放试验在检测并发糖尿病的肺结核患者的敏感度不低于单纯肺结核患者,分析其原因可能是并发糖尿病的肺结核患者机体的细菌负荷更重,可促进体内的免疫刺激加强[31]。而结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)作为结核病的辅助诊断方法在国内外已有诸多研究。国内有学者研究了T-SPOT.TB在并发糖尿病的肺结核患者中的临床诊断价值。结果显示:T-SPOT.TB检测在并发糖尿病的肺结核患者中具有较高的阳性率、敏感度和特异度,可以作为并发糖尿病的肺结核患者的一种辅助诊断方法[32-33]。
肺结核并发糖尿病的治疗
一、肺结核并发糖尿病的血糖控制
由于血糖越高,越有利于结核分枝杆菌生长,导致患者出现更多的并发症及不良预后;而肺结核本身也可能导致应激性高血糖,可增强炎症反应,导致血糖水平进一步升高,从而导致肺结核的不良预后甚至死亡[34]。因此,控制血糖水平可能会最大限度地减少糖尿病患者感染结核病的概率,控制血糖既可以减少罹患结核病的风险,还有利于提高抗结核药物疗效。Riza等[35]建议肺结核并发糖尿病患者应保持良好的血糖控制,同时还要关注治疗初期的应激性高血糖,以及随着结核感染控制后出现的低血糖。Pal等[25]推荐使用列汀类药物(gliptins)联合胰岛素控制血糖,列汀类药物是一种治疗2型糖尿病的新药,也称为DPP-4抑制剂(二肽基肽酶4的抑制剂),可控制胰高血糖素释放并刺激胰岛素的释放,国外有报道列汀类药物配合胰岛素的使用,可以很好地控制肺结核并发糖尿病患者的血糖水平[36]。但是,如何规范肺结核并发糖尿病患者的血糖控制水平尚无统一认识[27]。目前主要还是参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[37],2型糖尿病患者的理想血糖水平为:空腹血糖4.4~7.0 mmol/L,餐后2 h血糖<10 mmol/L。
二、肺结核并发糖尿病患者抗结核药物治疗的个体化精准治疗
并发糖尿病的结核病患者体内抗结核药物浓度低,药物毒性风险较高,异烟肼及利福平会影响降糖药物的代谢,吡嗪酰胺则会使血糖波动,氟喹诺酮类药物可加剧血糖代谢紊乱。Alfarisi等[38]研究发现,并发糖尿病的肺结核患者异烟肼和吡嗪酰胺的血药浓度显著低于未并发糖尿病的肺结核患者的血药浓度,HbA1c的增高也导致肺结核患者体内抗结核药物浓度未达到治疗靶点的风险增加,同时由于并发糖尿病也影响了肺结核患者异烟肼和利福平的药物代谢动力学(PK)-药物效应动力学(PD)关系。有研究表明,结核病并发糖尿病患者血糖升高不易控制,而利福平作为细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)的肝酶诱导剂可影响口服降糖药物的血药浓度,可加剧血糖控制的失败率;因此,提倡使用胰岛素治疗,将利福平换成利福喷丁联合胰岛素治疗糖尿病并发肺结核,具有较好的疗效[39]。利福喷丁联合胰岛素强化降糖治疗能更有效地发挥降糖药物的作用,且不良反应少,具有良好的安全性。由于结核病并发糖尿病的治疗复发率及失败率均较高,以及并发糖尿病对血药浓度的影响,还有治疗过程中患者体质量的增加,可以考虑采取措施如下:延长疗程、增加药物剂量,后者可能会增加药物的不良反应,尤其对于高龄、具有器质性疾病并发症的患者。建议对于肺结核并发糖尿病的治疗可考虑采取个体化的精准治疗,即针对不同的个体提倡以化疗为核心,积极控制血糖,辅以免疫治疗、外科治疗、介入治疗、营养治疗,兼顾中医治疗、宿主导向治疗(host directed therapy,HDT)、细胞治疗及药物不良反应的正确处理,还要考虑到治疗过程中根据患者个体状况适当延长疗程和调整药物剂量[39]。但是在这方面的临床研究尚存在较大的空间,亟待进一步完善。
三、宿主导向治疗(HDT)
二甲双胍是降糖药之一,最近的研究表明,二甲双胍可作为HDT的药物之一,HDT的目标是增强免疫机制,减少过多的炎症及肺组织损伤,并限制MTB的生长。二甲双胍能减少MTB感染引起的病理损伤,减轻局部炎症,提高免疫细胞对MTB的抗菌活性,可作为肺结核并发糖尿病患者的免疫辅助治疗[40]。有研究发现,二甲双胍可使糖尿病患者肺结核的复发率降低,同时使用二甲双胍的肺结核并发糖尿病患者的治愈率、痰培养阴转率均高于未使用二甲双胍的肺结核并发糖尿病患者,死亡率同样低于未使用二甲双胍的肺结核并发糖尿病患者[41]。另一项研究发现,二甲双胍对于痰培养阴转率及疗程结束1年内的复发率无明显影响,但能提高空洞型肺结核治疗2个月末的培养阴转率[42]。另外,国外在糖尿病人群中进行的大样本、横断面研究显示,使用二甲双胍能降低糖尿病患肺结核的风险[43]。二甲双胍能有效控制血糖(提高患者对胰岛素的敏感度)、防止乳酸中毒、纠正高血糖引起的机体固有免疫及获得性免疫功能失调[44]。
他汀类药物也可能是结核病并发糖尿病的HDT治疗之一,他汀类药物可有助于通过减少MTB感染巨噬细胞内脂质体的形成,以及他汀类药物对免疫力的额外影响来控制MTB[45-46]。一项基于人群的队列研究显示,与对照组相比,使用他汀类药物的成人结核病发病率降低近50%[47]。另有研究表明,联合使用二甲双胍和他汀类药物治疗会使患有潜伏性结核风险的糖尿病患者受益[48]。
四、肺结核并发糖尿病患者维生素D水平的研究
有研究发现,血清维生素D水平降低与肺结核并发糖尿病患者的胰岛素抵抗有关[49]。Lopez-Lopez等[50]研究证明,补充维生素D可促进肺结核并发糖尿病患者巨噬细胞的抗分枝杆菌活性。因此,维生素D是固有免疫和适应性免疫所必需的,以增加巨噬细胞的抗微生物活性。最新的研究表明:结核病患者维生素D的缺乏与并发糖尿病高度相关,80%的肺结核并发糖尿病患者存在维生素D的缺乏。患有伴随结核病和糖尿病的患者可能由于受体表达减少,以及维生素D水平降低而显示出进一步降低抗微生物的活性。因此适量的补充一些维生素D,可能有助于提高糖尿病并发肺结核患者的治疗效果;另外,对肺结核并发糖尿病患者维生素D的调节机制及是否有助于临床治疗应该做进一步的研究,以探索可能的治疗选择[51]。
小 结
糖尿病为罹患结核病的高危因素之一,不同的国家及地区肺结核并发糖尿病的患病率不同,但糖尿病对控制结核病疫情造成了严峻的影响及挑战,未来数学模型可帮助人们制定更佳的防控策略。肺结核并发糖尿病患者肺部病灶广泛、临床症状不典型、诊断困难,而治疗转归与糖尿病的血糖控制密切相关。两病双向筛查可早发现、早干预,提高结核病的治疗效果。在肺结核并发糖尿病的治疗上,应积极将血糖水平控制在理想范围,建议实行个体化精准治疗,有利于提高肺结核的治疗效果,以及减少并发症及药物不良反应的发生。未来我们需要加大结核病并发糖尿病患者的临床研究、基础研究,以控制结核病并发糖尿病的发生、传播及流行。