急性巨核细胞白血病合并骨髓纤维化1例并文献复习

周妍，张宇，俞立虹，林陈，沈建平

（浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州310006）

急性巨核细胞白血病 （acute megakaryocytic leukemia，AMLK）是急性髓系白血病中一种少见的类型，占急性髓系白血病的3%～5%，常伴有骨髓纤维化，骨髓干抽是其特点之一，预后一般较差[1]。芦可替尼是一种选择性酪氨酸激酶-Janus激酶（JAK）抑制剂，可以结合到JAK1和JAK2激酶上，抑制JAK-STAT的信号通路，从而起到调整下游细胞增殖的作用[2-3]。尽管JAK2突变在白血病转化中的作用尚不清楚，但有报道[4]选择性JAK1和JAK2抑制剂在骨髓纤维化的白血病转化成的复发/难治性患者中显示出了某些单一药物活性。本院使用芦可替尼联合化疗治疗1例急性巨核细胞白血病合并骨髓纤维化（原发性血小板增多症转化）患者，取得了较好的疗效，现结合相关文献报道如下。

1 病例介绍

患者 女，73岁，因“发现血小板异常5年余，头晕乏力2周余”于2019年4月8日入院。2013年体检发现血小板极度升高，最高达1540×109/L，当地医院骨髓片示：骨髓增生活跃，巨核细胞增生，部分巨核细胞体积较大，胞质丰富。初步诊断为“原发性血小板增多症”。予抗血小板聚集、活血，降血小板等对症治疗，效果不佳，血小板仍高于1000×109/L。分别于2013年9月28日、2013年12月11日因血小板极高（＞1000×109/L）伴头晕乏力来本院行血小板分离术，过程顺利，血小板下降至正常水平，头晕乏力症状好转后出院。此后患者定期本院门诊随访，血小板稳定在200×109/L左右。按医嘱服用羟基脲250mg/d。本次血常规：白细胞 3.4×109/L，血红蛋白69g/L，血小板93×109/L。以“血三系减少原因待查”收入院。入院体检：T 37.3℃，P 97次/min，R 18 次/min，BP 109/48mmHg，中度贫血貌，心肺腹无殊。骨髓细胞学示：全片原始细胞增生占30.5%，见幼稚以下阶段巨核细胞24个，其中产板巨核细胞2个。骨髓BCR-ABL1融合基因阴性，并变发现TP53、IDH2、DNMT3A基因突变。骨髓流式：存在16.90%异常原始幼稚细胞，表达CD45dim、CD33dim、CD13dim、CD34、CD117、HLA-DR、CD123dim、CD38dim。免疫表型为 CD34+、CD61+、CD42b+、CD41a+的原始幼稚巨核细胞占异常细胞的27.34%。染色体：核型 44，XX，（3；3；22）（p21；q25；q22），-5，-8，-17，+19，{15}。骨髓活检：原始幼稚细胞散在可见；巨核细胞明显增多，成簇易见，病态巨核细胞易见；间质纤维化，网状纤维 （+++），Perls（-）。初步诊断：急性巨核细胞白血病合并骨髓纤维化。排除相关禁忌证后，于2019年4月12日起予地西他滨+减量HAA方案化疗，具体为：地西他滨25mg（1 次/d，d1-5）+高三尖酯碱 2mg（1 次/d，d3-7）+阿糖胞苷 25mg（2 次/d，d3-7）+阿克拉霉素 20mg（隔日1 次，d4，d6）方案化疗。化疗后骨髓抑制，伴发热，肺部CT提示感染，予米卡芬净150mg及拉氧头孢2g，1次/12h抗感染，瑞白升白细胞，益比奥升红细胞及输血等对症支持治疗，感染控制后出院。出院后继续予升白细胞、红细胞治疗。

2019年5月22日复诊，自诉头晕乏力症状明显。血常规示：血红蛋白43g/L，血小板97×109/L。CRP 39.12mg/L。骨髓常规：原始细胞约占2.0%。患者骨髓达到完全缓解（CR），但重度贫血无法纠正，考虑可能与骨髓纤维化有关，暂缓化疗。5月23日起加用芦可替尼5mg，2次/d治疗骨髓纤维化。治疗5天后患者乏力纳差症状减轻，血红蛋白回升至71g/L。6月3日出院时血常规示：血红蛋白76g/L。出院后继续口服芦可替尼5mg，2次/d，6月25日再次予减量HAA方案巩固化疗，1个疗程后患者反复低热，予抗感染、刺激因子及输血等对症治疗，顺利度过抑制期后出院。患者目前长期口服芦可替尼5mg，2次/d维持治疗，门诊随访多次骨髓象均显示CR，末次复诊（2019年 9月 27日）血常规示：白细胞 7.0×109/L，血红蛋白104g/L，血小板计数122×109/L。

2 讨论

骨髓增生性肿瘤（MPN）包括慢性粒细胞白血病（CML）、原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）等，代表造血干细胞的异质性疾病，具有发展为急性髓细胞性白血病的潜在风险[5-6]。国际骨髓纤维化研究和治疗工作组 （IWG-MRT）提出了术语 MPN-急变期（MPN-blast phase MPN-BP），以反映经典BCRABL1阴性MPN中发生白血病转化的情况。

白血病的转化率因MPN亚型而异。它在PMF中发生概率最高，估计10年间大约10%，然而在ET中，AML演变的发生率差异很大，从早期研究的10年间转化率从2.6%[7]至如今的8.3%～9.7%[8]。本例初诊为原发性血小板增多症，在血液肿瘤系统基因突变中发现了TP53、IDH2、DNMT3A突变。目前，ET具体的白血病演变机制尚不明确。Abdel-Wahab等[9]通过对63名继发于既往MPN（sAML）的AML患者进行突变分析，在sAML中发现了频繁的 TET2（26.3%）、ASXL1（19.3%）、IDH1（9.5%）和JAK2（36.8%）突变，这些突变与患者预后密切相关。一项多变量分析显示，TP53、EZH2、SRSF2和IDH2变异/突变与无白血病生存显著相关，SF3B1和U2AF1变异/突变则与骨髓纤维化显著相关[10]。

即使BCR-ABL1阴性MPN发生白血病演变的危险因素因特定的MPN亚型不同而有所不同，但通常与高龄、白细胞增多、暴露于骨髓抑制疗法、细胞遗传异常以及与髓样肿瘤（骨髓瘤）相关的基因突变数量增加相关[8]。Gangat等[11]将血红蛋白水平低于正常水平（女性＜120g/L，男性＜135g/L）和极度血小板增多（＞1000×109/L）确定为MPN患者亚型中ET发生白血病转化的两个独立危险因素。如果两个危险因素均不存在，则白血病转化的风险低至0.4%，而存在一个或两个风险因素的情况下，其发生白血病的风险分别高至4.8%、6.5%。本例同时存在两个独立危险因素，发生急性巨核细胞病变的转化风险较高。此外，患者5年内长期口服羟基脲250mg/d，而羟基脲、烷化剂或放射性磷（32P）治疗有致白血病的风险，单用羟基脲治疗的危险性约为3.5%[12]。也有研究提出羟基脲疗法与17号染色体异常之间的可能联系[13]，但因特定的细胞遗传学病变常伴有多种其他异常，该异常可能不是羟基脲、ET特有的。许多重要的回顾性病例分析也都支持在ET中没有任何令人信服的药物导致白血病的证据[14]。但在无前瞻性随机治疗方案证实的情况下仍须谨慎地建议ET患者使用羟基脲。

染色体核型在sAML患者的预后中也具有重要作用。最常见的变化是 del（20q）、del（13q）、8 号和9号染色体以及1号染色体的异常，其他较少见的病变包括-7/del（7q）、del（5q）、del（12p）、+21 和der（6）t（1;6）（q21;p21.3）[15]。一般认为只有复杂的核型会影响预后，本例存在复杂的染色体核型改变，预后较差。其复杂核型的发生也可能与先前使用化疗药物等因素有关。

MPN-BP患者生存时间较短，预后不良，中位生存期为2～6个月[16]。目前国内外相关报道较少，迄今为止仍无统一标准的治疗方案，常规抗白血病疗法对此类患者疗效有限。同种异体干细胞移植（ASCT）仍是最好的治疗选择，但前期需要进行密集的化疗减轻肿瘤负荷以符合移植条件，最终接受移植的患者不到10%[17]。本例由于年龄大，合并高血压冠心病等基础疾病，行为状态较差，移植风险较大，治疗上仍以延长患者生存时间为主要目的。芦可替尼和地西他滨的组合已在JAK2 V617F+/P53-的小鼠模型中显示出协同的抗肿瘤活性[18-19]。在最近的一项多中心I期剂量递增试验中，芦可替尼联合地西他滨治疗的总缓解率达到53%[20]。本例采用地西他滨联合减量HAA方案诱导达到完全缓解，但化疗后重度贫血无法纠正，可能与骨髓纤维化相关。芦可替尼是一种口服的JAK1/2抑制剂，作用于JAK-STAT信号通路。作用机制包括JAK1介导的促炎症细胞因子的下调、JAK2相关促红细胞生成及免疫细胞活化功能调节等[2-3]。有数据提示芦可替尼能提高骨髓纤维化患者的总生存[21]。本例使用芦可替尼后血象及临床表现均有改善，血红蛋白从43g/L升至104g/L，摆脱了对输血的依赖，全身乏力纳差症状也得到缓解。有研究表明，芦可替尼治疗后对于骨髓微环境的改善可能是通过减少炎性因子的产生和对肿瘤克隆的抑制实现的[22]，此外，也有研究证实了最大剂量为50mg，2次/d的芦可替尼可以与固定剂量的地西他滨联用，而无需建立最大耐受剂量[20]。

综上，本例急性巨核细胞白血病合并骨髓纤维化患者取得了较好的疗效，并改善了骨髓纤维化症状，提高了生活质量。使用期间未出现相关的不良事件。由于仅此1例，具有一定特异性，需持续随访以明确后续疗效及相关不良反应。