肌萎缩侧索硬化研究进展

魏晓晶，高彦露，康志霞，苗 晶综述，朱 丹，于雪凡审校

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的慢性致死性神经系统变性疾病，临床表现为骨骼肌无力和萎缩，进行性加重。其病因、发病机制均不明确，迄今为止还未发现特效治疗方法，患者平均生存期仅3～5 y。其中5%～10%为家族性ALS(fALS)，90%～95%为散发性ALS(sALS)。本文综述ALS在临床表现及相关生物标记物等方面的发展历程，重点介绍ALS神经电生理及神经影像等技术的应用，利于临床明确诊断。

1 临床表现

长久以来,肌萎缩侧索硬化一直被认为是一种仅局限于运动神经元变性的疾病,随着相关研究的不断丰富，目前发现其可出现自主神经系统、锥体外系和认知功能等多系统的非典型临床表现。

针对运动系统的受损，肌萎缩侧索硬化以腱反射亢进、肌张力增高、肌萎缩、肌无力、肌束颤动等上、下运动神经元损害为主要症状。随着病情进展，呼吸肌受累无力并进行性加重，最终因呼吸衰竭或球部症状引起吸入性肺炎及肺部感染影响寿命。ALS起病形式具有异质性，多为单一部位起病，随后进展至纵向解剖部位相邻的下一区域，临床主要分为肢体起病(约65%)及球部起病(30%)。既往研究提示起病部位不同对于终点事件及生存时间的影响亦不相同，ALS具有区域易感性的特点，呼吸功能的完成主要依靠膈肌作用，其主要由颈髓支配，与支配上肢的颈膨大与球部的延髓和高颈髓距离较近，故球部和上肢起病患者更易出现呼吸肌无力及萎缩，最终导致呼吸衰竭。相比之下，下肢起病患者球部受累相对延迟，是一个相对良性的病程。

传统观念认为，ALS感觉系统不受累，但随着诊断技术的发展，发现ALS患者存在多种感觉异常症状，如痛温度觉障碍，少数可合并振动觉、关节位置觉障碍[1]。此外，目前越来越多研究显示部分ALS患者病程中可出现认知功能损害，且考虑患者运动症状出现之前，认知及行为损害便已存在。随着神经影像学、神经心理检查量表、神经病理学及神经免疫学等深入研究以及相应筛查技术在临床应用，对于ALS合并认知损害的认识不断提高。临床大约50%的患者可合并认知及行为的改变，10%～15%患者达到额颞叶变性的程度[2]。ALS患者合并轻度认知及行为受损表现类似于额颞叶功能异常，多为执行功能受累，早期表现为语言流畅性受累和注意力缺失，国外研究提示球部起病患者较易出现认知功能损害，关于机制的假说[3]有：球部皮质代表区较接近额叶，出现症状时患者额颞叶结构也受到损害，进而出现认知功能障碍等相关表现。一项关于ALS合并额颞叶变性患者影像相关研究显示，其中将患者的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描图像(FDG-PET)进行NeuroQ分析显示，均呈现额叶或颞叶为主的低代谢，并未见顶叶及大脑后部皮质联合区出现病变，进一步支持患者视知觉、视空间等功能相对保留，目前尚无ALS患者合并视空间障碍相关报道。ALS患者疾病后期出现走路不稳，甚至跌倒，考虑除双下肢无力引起之外，亦存在共济失调。除运动、感觉系统受累外，ALS患者亦可出现便秘、尿急、勃起功能障碍、直立性低血压等自主神经功能受损症状。近年来关于ALS睡眠障碍的关注逐渐增加，ALS患者终末阶段常常伴随多种困扰，活动障碍、肌束震颤、吞咽困难、肌肉痉挛、唾液分泌增多、呼吸费力等疾病相关症状致使患者觉醒次数增多，导致睡眠破碎。以及疾病进展中对患者的创伤，引起焦虑、抑郁的情绪，引起患者入睡困难。ALS患者病程中可出现呼吸肌无力，患者夜间睡眠呼吸障碍(SDB)包括中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征(CSAHS)、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、和混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征(MSAHS)。早期对ALS患者睡眠呼吸障碍研究提出并无OSAHS出现[4]。疾病早期阶段，中枢性事件发生比例较高，且多于快速眼动相(REM)出现，考虑为REM睡眠期主要依靠膈肌收缩维持同时患者膈肌受累，部分也由于患者夜间呼吸中枢兴奋性减低。 随着疾病进展，呼吸肌受累严重逐渐无力，以及部分患者伴有球麻痹，均有OSAHS发生。

ALS发病机制尚不清，存活期较短，给患者及每个家庭带来极大的创伤。近几年来，探索能够反映疾病进展的生物标志物成为研究的热点，缺乏评估患者预后的特异性指标，目前相关检查主要如下。

2 生物标记物

2.1 神经电生理学 ALS诊断主要基于临床症状、体征及肌电图检查，缺乏有效的其他的检查方法，ALS的肌电图的主要表现为进行性失神经(纤颤电位和正锐波)与慢性神经再生(运动单位电位时限延长、波幅增高)，在临床出现无力的临床症状或体征之前，对应的肌肉运动单位数目已经大量丢失，肌电图检测时通常表现为广泛神经源性损害，因此临床确诊ALS要求肌电图检查于(延髓、颈、胸、腰骶)中至少有3个区域存在神经源性损害，广泛神经源性损害的肌电图改变并非仅见于ALS，亦可见于如肯尼迪病、脊髓性肌萎缩、脊髓灰质炎后综合征、遗传性运动神经病、多灶性运动神经病、颈椎病合并腰椎病、慢性周围神经病等。ALS不影响感觉神经传导通路。2008 年提出的Awaji 标准[5]特别强调了束颤电位对ALS 的诊断意义，认为束颤电位是神经源性损害的肌肉正在进行失神经支配的重要证据，在疾病初期未发现纤颤电位和正锐波的肌肉中，束颤电位可作为急性失神经改变的证据，意义等同于纤颤电位和正锐波。既往研究提示束颤电位对早期ALS及特定部位失神经支配具有一定诊断意义。但肌电图为有创检查，可重复性较低，因此肌肉超声及RNS随之出世。

Bromberg 等[6]曾在ALS患者中观察到低频重复电刺激波幅衰减，近年来有研究表明，曾有文献报道单纤维肌电图能够判断ALS预后，因此推测RNS 也可应用于ALS预后判断。近年来专家逐渐意识到出现RNS可能机制为ALS的病理过程是一个下运动神经元不断变性和肌纤维“ 失神经-神经再支配-失神经”的连续过程，新生的神经肌肉接头没有足够的时间成熟，由于非成熟的轴突芽生释放乙酰胆碱(Ach)减少，导致神经肌肉接头的传递非常不确定。另外，由于ALS起病隐袭，不同患者的耐受程度不同，有些患者在体格检查时已经发现明显无力，但仍认为自己的肢体力量正常，这显然会影响对病程的准确判断，也可能成为影响结果的一个因素。

2.2 神经生化 ALS临床起病形式多样化，早期识别困难，可能引起发病至诊断存在一定延迟，国内外报道显示诊断延迟时间为8～14个月,因此，医学工作者一直致力于寻找可以早期诊断及判断疾病进展和预后的有价值的生物标记物。多数报道均提示神经丝蛋白是有效的生物标记物，对于诊断ALS具有较好的灵敏性和特异性。研究提示在病情进展快速的ALS及以上运动神经元损害为主的ALS患者中，脑脊液磷酸化重链(pNfH)具有较高的水平。而神经丝轻链(NFL)则于疾病早期阶段明显增高，对患者预后有一定警示作用。ALS发病机制仍不明确，目前提出很多假说，主要有氧化应激、神经兴奋毒性等。临床研究显示[7]血清尿酸与ALS疾病进展及预后相关，通过增强神经元抗氧化应激能力，尿酸对神经元变性、氧化应激诱导的细胞死亡具有一定保护作用。既往研究显示血肌酐可以对肯尼迪病患者运动障碍程度给出反映并预测患者预后[8]，既往一项关于ALS与健康对照的回顾性研究指出，血肌酐下降可能反映疾病进展[9]。对此相关的研究数据将患者基线期血肌酐水平与ALSFRS-R评分和FVC值进行分析，提示ALS患者基线期血肌酐水平可能反映疾病严重程度，一定程度上还可能预测疾病进展速度，并推测血肌酐可能对某一特定类型具有强预测性。国内亦有相关报道[10]显示高甘油三酯可能对ALS具有保护性作用。

2.3 神经遗传 ALS病因及致病机制尚不清楚,目前认为是基因和环境共同作用的结果，主国为长期的环境暴露(农药[11]、金属元素[12]、病毒感染、神经毒素)，随着测序技术及分子生物学的飞速进展，自1993年在ALS患者中发现超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变后，陆续有新的致病基因被发现，临床上对于ALS患者进行的基因检测也越来越广泛。目前发现大约2/3的fALS和5%的sALS与这些基因突变相关[13]。提示在ALS发病中遗传因素的作用可能远超出我们的预想。

一项荟萃分析显示由于地区及种族之间的差异，亚洲人群ALS与欧洲突变谱并不一致。对于基因突变的发生率，其中欧洲较高的依次为C9orf72、SOD1、TARDBP、肉瘤融合基因，与之不同的，亚洲人群为SOD1、肉瘤融合基因、C9orf72、TARDBP。房效莉等[14]详细报道了ALS与神经变性病，如帕金森病、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病(AD)、包涵体肌炎(IBM)在基因、发病机制及病理上存在部分重叠。在病理中发现特异性的病理学包涵体为神经变性病的特异性表现。值得注意的是，ALS及以上所有神经变性病的主要蛋白组成部分均包含TDP-43，这也为间接证实了它们为一个疾病谱。

2.4 神经影像 目前对于ALS患者下运动神经元的损害可以通过肌电图早期发现，并且通过对ALS功能评分间接反映下运动神经元损害。对于上运动神经元的损害，只能根据病理征、腱反射亢进、肌张力增高、假性球麻痹等体征来评价。近年来，越来越多的学者开始关注MRI对于ALS的意义。新的影像技术的出现极大地推动了ALS研究的快速发展，国内外均有报道[15，16]揭示应用磁共振波谱来检测脑中央前回皮质下、内囊后肢和大脑脚等椎体术走行部位的N-乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)等代谢物浓度来反映神经组织生化代谢改变，以此评估ALS的上运动神经元损害情况。国内一项回顾性研究显示[17]，与健康对照相比， 而对于血氧水平依赖(BOLD)功能核磁共振成像(fMRI)应用于ALS的研究，主要分为任务太fMRI和静息态fMRI两种，前者主要将获取的数据与特定的运动及运动外任务结合，后者针对于存在运动障碍不能配合前者完成任务的患者，对静息状态下脑功能活动进行研究，帮助我们在探索ALS运动系统受累之外，其他领域累及情况。磁共振弥散张量成像(DTI)在评价ALS患者的锥体束损伤方面的作用越来越受到重视,国内一项对照研究[18]显示,通过对比ALS与健康对照患者大脑脚和内囊后肢FA值以及内囊后肢ADC值,考虑其对评估上运动神经元受损有一定辅助诊断意义。这与国外报道结果[19]一致。

综上所述,ALS是一种累及多系统的变性疾病,并与FTD、AD等神经变性病在发病机制、病理学、基因等多方面存在部分重叠，随着神经遗传、神经生化、神经电生理及神经影像等方面研究的深入进展，更多有效的、可靠的生物标志物组合起来应用于临床诊断及评估预后，对于ALS的早期诊断及病情评估与监测具有重要临床意义。