复发难治性急性髓系白血病的治疗现状分析

赵秀劼

（浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液内科 浙江 杭州 310000）

急性髓系白血病属于内科常见的一的一种恶性、克隆性疾病，多发于老年群体，在老年白血病中占比高达80.0%。虽然化疗与移植能有效延长急性髓系白血病患者的生存期，但仍有一部分成年急性髓系白血病患者会出现疾病复发、难治等情况。相关研究表明[1]，复发难治性急性髓系白血病患者通过挽救性治疗获得缓解，他们的5年总生存率不到20%，最终导致患者预后不良。因此，如何治疗复发难治性急性髓系白血病仍是亟待解决的临床难题。现就近几年靶向治疗复发难治性急性髓系白血病药物研究新进展作一分析。

1.复发难治性急性髓系白血病发病原因及诊断

复发难治性急性髓系白血病由患者机体白血病细胞因化疗药物产生的耐受性引发，比如MRP会基于ATP功能环境下，使得药物被排出，由此分析，降低了化疗药物的相应浓度，导致细胞对药物有耐受性。复发难治性急性髓系白血病的发病因素还受到药物异常代谢的影响，亲电化疗药物和谷胱甘肽发生相应反应，药物排泄，降低化疗药物应用效果，而在此过程中谷胱甘肽S转移酶同工酶有着不可或缺的作用。此外，复发难治性急性髓系白血病的发病因素还包括蛋白酶C以及拓扑异构酶介导等耐药性的影响。

复发难治性急性髓系白血病主要有感染、出血等，也可以合并肝脾淋巴结肿大、胸骨压痛等症状，血小板以及血红蛋白数量迅速降低，外周血中有白血病细胞存在，白血病细胞在骨髓中过度增生，分化障碍，同时还抑制其他血细胞的增殖。若是白血病患者在经过两个疗程化疗后并没有显著效果亦或是患者有复发现象，依照相关免疫学、细胞遗传学等检查措施对复发难治性急性髓系白血病进行诊断。

2.复发难治性急性髓系白血病的治疗现状

分子靶向治疗属于现阶段复发难治性急性髓系白血病较为主要的治疗措施，是靶向性药物治疗方法，其疗效及毒副作用均优于传统细胞毒药物治疗。目前，核苷类似物等治疗药物普遍应用于分子靶向治疗中，它与FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂等联合治疗，提高治疗疗效。

2.1 FLT3抑制剂

FLT3抑制剂的主要作用在于对患者的干细胞的分化、存活及增殖进行有效的调控。据相关文献记载[2]，30%～35%复发难治性急性髓系白血病患者会发生FLT3活化突变，其中多以点突变以及ITD（内部串联重复）等形式出现。FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复（FLT3-ITD）突变占所有复发难治性急性髓系白血病患者20%～25%，是复发难治性急性髓系白血病的一个不良预后指标。由此可知，FLT3抑制剂对于白血病细胞的凋亡能够起到有效的促进作用。

2.2 法尼基转移酶抑制剂

法尼基转移酶属于细胞内酶的一种，同时也是RAS蛋白反应后关键的步骤。Ras基因活化突变在复发难治性急性髓系白血病中较为常见。特定法尼基转移酶抑制剂可有效防止Ras癌基因受到激活，同时还能对于细胞的生长以及血管的生成产生重要的抑制作用。目前常见的法尼基转移酶抑制剂主要包括以下两种：

Tipifarnib属于口服法尼基转移酶抑制剂的一种，其联合IA方案治疗对初治急性髓系白血病有一定治疗效果，且相应不良反应(胃肠道毒性，肝功能异常等)均在可接受范围内；但是，该种药物无法改善患者在治疗过程中的反应率及生存率，治疗效果欠佳。

Lonafarnib属于一种FT-ASE竞争性抑制剂。相关资料显示[3]，该种药物对于复发难治性急性髓系白血病老年患者所带有活性是有限的，由于缺乏关于该种药物的相关临床研究，因此其治疗效果尚待进一步的考究。

2.3 核苷类似物

Clofarabine是临床上常见的核苷类似物，作为抗癌药物的一种，clofarabine能够对于细胞增殖起到有效的抑制作用，该种药物的抑制效果主要因DNA聚合酶以及抑制核苷酸还原酶的方式实现。当clofarabine联合高剂量阿糖胞苷(cytarabine，Ara—C)以及粒细胞集落刺激因子时，能够有效提高对于复发难治性急性髓系白血病的治疗效果[4]。

3.讨论

随着信息科技的高速发展，对于复发难治性急性髓系白血病的治疗有了较高的突破，但若想消除微小残留病灶（MRD）长时间生存或者治愈，仍旧存在较大的困难。目前我国人口逐渐老龄化，环境也受到相应的污染，种种问题接踵而至，无疑提升了急性髓系白血病的发病率，因个体间差异，低毒性个性化联合治疗措施尤为关键，于白血病生物学特性的靶向治疗措施有较大的优势。根据临床试验分析，部分药物治疗效果较强，但能否应用于一线治疗仍旧需要考究，随着医学事业研究的深入，往后针对白血病患者的药物治疗会更加多样化。