婴儿痉挛症治疗进展

2019-01-04魏娟刘全慧张喜莲

中国中西医结合儿科学 2019年3期

魏娟，刘全慧，张喜莲

婴儿痉挛症又称West综合征，是婴幼儿期最常见的癫痫性脑病，发病率为2.0/10 000～3.5/10 000活产儿，大多数患儿在1岁以内发病，高峰为4～6个月。主要特征为反复成串的痉挛发作、精神运动发育迟滞及脑电图高峰失律，严重可影响婴幼儿智力及体格发育。本病预后不佳，属于难治性癫痫。虽然目前临床治疗婴儿痉挛症有传统和新型抗癫痫药物、生酮饮食、激素类药物及手术等较多方法，但尚缺乏高效统一的方案，近年来国内外学者对本病进行了多方面的研究，本文就临床治疗方面进展，综述如下。

1 药物治疗

1.1 促肾上腺皮质激素(ACTH) ACTH目前是欧美国家治疗婴儿痉挛症的首选药物，国内多以ACTH和糖皮质激素作为一线用药。ACTH有天然和人工合成两种制剂。美国采用天然制剂，欧洲及日本为合成制剂替可克肽。80～100 IU天然ACTH相当于1 mg替可克肽。天然ACTH一般作用时间为12～18 h。替可克肽可以持续作用24～48 h，一般隔天使用，可能与药效持续时间长有关，天然制剂副作用更大。替可克肽的优点是价格便宜，仅为天然ACTH的1/200，且货源相对充足[1]。ACTH的不良反应较多，且与剂量相关，故治疗剂量及疗程引起广泛关注。迄今为止，全球范围内对ACTH用量及疗程尚无统一标准。

美国食品药物管理局(FDA)推荐ACTH起始剂量为150 IU/(m2·d)，肌肉注射方式，每日给药2次，连续治疗2周，然后在2周内逐渐减量至停药[2]。英国推荐合成ACTH(替可克肽)起始剂量0.5 mg/d，肌肉注射方式，隔日1次，如果1周内痉挛没有得到控制，则加至0.75 mg/d，连续治疗2周，然后改用口服泼尼松维持[2]。国内推荐方案为ACTH 20 U/d，肌肉注射或静脉注射，应用2周，如果症状完全控制，改用泼尼松2 mg/(kg·d)，连用2周。如果对ACTH无反应，ACTH可加量至30～40 U/d，再用4周，总疗程为4周[3]。

王治静等[4]对婴儿痉挛症患儿通过不同小剂量ACTH，A组20 IU/d，B组40 IU/d，治疗4周，结果显示有效率分别为75%，70%。脑电图缓解率分别为40%，45%。崔晨等[5]按起始ACTH剂量不同分为大剂量组(67例)和小剂量组(131例)：大剂量组起始剂量25 IU/d，观察2周；若有效维持原量再用2周，若无效则加量至40 U/d，再用2周。小剂量组起始剂量1 U/(kg·d)，观察2周；若有效维持原量再用2周，若无效则加量至25 IU/d。两组总疗程均不超过4周。结果，大剂量组婴儿痉挛症患儿痉挛发作缓解率为37.3%(25/67)，小剂量组45.0%(59/131)，差异无统计学意义(P>0.05)；大剂量组高度失律消失率42.2%(19/45)，小剂量组58.7%(44/75)，差异无统计学意义(P>0.05)。两组不同剂量应用ACTH期间副反应发生率分别52.2%(35/67)和32.8%(43/131)，差异有统计学意义(P<0.05)。大剂量与小剂量ACTH对痉挛发作缓解率、脑电图高度失律消失率差异无统计学意义(P>0.05)；大剂量ACTH副反应显著多于小剂量。朱丽娜等[6]将60例婴儿痉挛症患儿随机分为小剂量组和大剂量组各30例。小剂量组ACTH 1 U/(kg·d)连用2周，治疗有效，再用2周；治疗无效，加量至25 U/d，再用2周，总疗程4周。大剂量组ACTH起始剂量25 U/d，连用2周，治疗有效，再用2周；治疗无效，加量至40 U/d，再用2周，总疗程4周。两组患儿均在ACTH治疗结束后改为口服泼尼松，开始剂量为2 mg/kg，移行减量，总疗程为3个月。结果：大剂量组和小剂量组痉挛发作完全控制率分别为53.33%、46.67%，治疗有效率分别为23.33%、26.67%，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；但小剂量组高血压、肥胖、易激惹、睡眠障碍发生率均低于大剂量组(P<0.05)。于海丽等[7]报道将78例婴儿痉挛患儿纳入研究，其中小剂量组42例给予ACTH 1 IU/(kg·d)静脉滴注；常规剂量组36例患儿给予ACTH 25 IU/d静脉滴注，疗程均为4周。结果小剂量组与常规剂量组有效率分别为71.4%和61.1%(P>0.05)，脑电图缓解率分别为69.0%和63.9%(P>0.05)，不良反应发生率分别为14.3%和38.9%(P<0.05)。结果提示小剂量ACTH短期疗效明显，不良反应少，患儿耐受性良好。

多项研究显示，小剂量和高剂量在缓解痉挛和高峰失律方面差异无显著性，且小剂量的不良反应的发生率与使用剂量的正相关性也被很多研究证实。故2012年美国共识提出低剂量的天然ACTH(20～30 IU)与高剂量(150 IU/m2)同样有效，小剂量ACTH也许应取代大剂量用于治疗婴儿痉挛症，并且推荐激素的治疗时间为1个月。2016年指南在剂量方面与其一致，同时指出长疗程的ACTH(>1个月)并不优于短疗程应用(2周)，但在预防痉挛复发方面优于短疗程应用，且在1个疗程的ACTH失败后部分婴儿痉挛症患儿可在第2个疗程中受益。应用促肾上腺皮质激素治疗婴儿痉挛症可能产生诸多不良反应[8]，不良反应主要包括感染、高血压、心律不齐、血钾紊乱、烦躁、皮疹、浮肿、骨质疏松、脑萎缩等，应引起临床工作者的密切关注。

1.2 糖皮质激素 2016年多个国家协作的跨学科指南委员会发布了最新婴儿痉挛症治疗指南[9]，强调虽然证据不足以表明其他皮质激素优于ACTH，但对婴儿痉挛症有效，指出ACTH、皮质激素、氨己烯酸同为婴儿痉挛症治疗的一线药物并达成了如下治疗共识：泼尼松龙40～60 mg/d口服2周，随后在至少2周内缓慢减停；或替可克肽40～60 IU隔日肌注2周，随后在至少2周内口服泼尼松龙序贯减停。我国的现状是ACTH药源短缺，价格昂贵，氨己烯酸未在大陆批准上市，故更多的国内临床工作者选用其他皮质激素替代ACTH作为治疗首选。英国一个前瞻性研究中，107个患者随机隔天使用替可克肽0.5 mg/d(40 IU)或氢化泼尼松40 mg/d。如果治疗过程中出现持续痉挛发作，氢化泼尼松可增加到60 mg/d。以痉挛发作终止为标准，治疗有效率分别达到76%和70%[10]。两种治疗方法在2周治疗中无显著性差异。黄哲和等[11]将婴儿痉挛症患儿70例随机分为常规剂量组和冲击治疗组各35例。常规剂量组给予醋酸泼尼松片口服治疗，2 mg/(kg·d)，连续服用14 d后逐渐减量，直至第8周减停，部分患儿可延长至12周。冲击治疗组治疗前5d给予甲泼尼龙冲击治疗，20 mg/(kg·d)，静脉滴注，其后治疗方案与常规剂量组相同。两组疗程均为8周。结果，冲击治疗组总有效率为94.29%，明显高于常规剂量组的71.43%(P<0.05)。两组的脑电图转归图结果比较及不良反应发生率方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 氨己烯酸(VGB) 氨己烯酸是人工合成的γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，主要作用是可增加大脑中GABA浓度以控制癫痫发作。其对婴儿痉挛症患儿的疗效已被很多临床试验证实，尤其对于由结节性硬化所致的婴儿痉挛症疗效更为显著。VGB的主要不良反应有嗜睡、多动、易激惹、肌张力低。近年来发现应用该药可产生不可逆转的视野缺损(VFD)，甚至在停用后仍可出现。因此，大大限制了其在欧美国家的应用。目前在我国尚未被批准上市。视野缺损的发生与剂量、疗程密切相关。VGB治疗婴儿痉挛症的剂量为(40～100)mg/(kg·d)。2010年的美国共识建议VGB的疗程为6个月，并且认为若VGB使用12周后症状仍无好转，即应停药[12]。有研究报道，在使用VGB的同时减少眼部光照刺激和补充牛磺酸能部分降低其视觉毒性。而且，应每3个月进行视网膜电图检查，如有视野改变，酌情停用VGB。南在元等[13]在韩国Severance儿童医院诊治的46例婴儿痉挛患者给予口服VGB治疗，起始剂量为50 mg/(kg·d)，第2天加至100 mg/(kg·d)，如症状控制明显，则继续应用3～6个月，定期复查脑电图；如1周后无效，则加量至150 mg/(kg·d)，应用3～6个月，随访时间为3～10个月。结果：VGB单药治疗总有效率为67.4%，无发作率为19.6%，复发率6.5%。

1.4 托吡酯托吡酯可以作为治疗婴儿痉挛症的单一或添加药物，对于一线药物ACTH或氨己烯酸治疗无效的婴儿痉挛症，托吡酯是一种有效的选择，但需注意其不良反应，如食欲抑制、无汗、睡眠障碍、便秘等。治疗婴儿痉挛症的起始剂量为(0.5～1.0)mg/(kg·d)，4～7 d增加1次剂量，通常为(3～5)mg/(kg·d)，甚至可在2～3周内达到27 mg/(kg·d)[14]。

1.5 苯二氮卓类通过其受体介导GABA/Cl-复合物达到抑制癫痫放电作用。比较常用药物为氯硝西泮，宜从小剂量0.05 mg/(kg·d)开始口服或静脉滴注，逐渐增加剂量至0.20 mg/(kg·d)。有资料显示，单独应用硝西泮痉挛完全控制率为16%～46%，多发生在应用后1～2周[15]。

1.6 维生素B6维生素B6是谷氨酸脱羧酶的辅酶，能催化谷氨酸生成GABA，有抑制受体兴奋性及阻断神经节突触传导作用。在日本，维生素B6为婴儿痉挛症治疗的一线药物，美国42%的儿童神经科医师也将其作为常规应用。其对于吡哆醇依赖性婴儿痉挛症效果好。维生素B6的不良反应较轻，主要为胃肠道症状，停药后大部分可消失，也可通过减量或停药来减轻副作用。

1.7 丙戊酸、左乙拉西坦通常作为添加药物治疗婴儿痉挛症。近年来，关于应用丙戊酸和左乙拉西坦治疗婴儿痉挛症的报道较少。

1.8 唑尼沙胺该药在我国尚未批准上市。有研究显示，剂量4～32 mg/(kg·d)，痉挛完全控制率26%～41%[16]。其主要副作用为困倦、消化功能失调、尿路结石等。

2 生酮饮食治疗

生酮饮食是一种由高脂肪、低碳水化合物及足够蛋白组成的饮食方案。它通过模拟饥饿状态下机体分解脂肪产生酮体提供能量来治疗脑部疾病。Kayyali等[17]报道，20例药物治疗失败的婴儿痉挛症患儿给予生酮饮食，70%痉挛发作减少50%以上。吴革菲等[18]报道，98例婴儿痉挛症患儿给予生酮饮食，随访12个月后，痉挛控制无发作率为30.6%，并且生酮饮食治疗新诊断的婴儿痉挛症效果比生酮饮食治疗经药物治疗失败的婴儿痉挛症的效果更好。生酮饮食配制麻烦，费用高，口感差，长期服用难以耐受，因此，目前临床应用还不是特别广泛。

3 外科治疗

婴儿痉挛症的手术适应证与其他病因所致癫痫相同，首先是患儿必须诊断为药物难治性癫痫，当患儿对ACTH、强的松及常规抗癫痫药治疗效果不佳时，需考虑行术前评估。另外，患者的智力和认知水平，在药物治疗无效的同时，出现精神运动发育迟滞或恶化，是外科干预的重要指标。如果有明确证据提示大脑存在弥漫性异常，尤其是缺血、缺氧性脑病造成弥漫性脑损伤或为仍在进展的退行性、代谢性疾病患儿，则不考虑手术[19]。

婴儿痉挛症的手术治疗主要包括切除性和姑息性两种手术方式。对有明确病因，且致痫局限，位于非功能区者，采取切除性手术；对没有明确病因，或痫样放电广泛、弥散者，可采用姑息性手术，主要是胼胝体切开术，也可考虑行迷走神经刺激术和脑深部电刺激术等神经调控技术[20]。在一项回顾分析中，65例进行手术治疗的难治性癫痫性痉挛，71%终止发作，其中34%完全停止口服药物[21]。