年轻宫颈癌放疗中保留卵巢功能的研究进展

程晓龙 刘吉平

（浙江省肿瘤医院放射物理室 浙江 杭州 310022）

宫颈癌是世界范围内女性最常见的第三大肿瘤，78%的病例发生于发展中国家，我国每年新发病例占全世界新增发病例的28.8%。年轻妇女宫颈癌的发生率有逐年增加的趋势，患者治疗后将有较长的生存期。放疗为宫颈癌的主要治疗手段之一，卵巢为放疗极度敏感器官，较低剂量即可引起卵巢功能不可逆性衰竭从而导致提早进入绝经期，引起一系列代谢、精神异常等并发症，生存质量严重下降。年轻宫颈癌患者放疗中如何保留卵巢功能已成为近年研究的热点。

1.年轻宫颈癌放疗中保留卵巢功能的必要性及可行性

我国妇女目前平均绝经年龄为49.9岁，对于小于40岁的年轻宫颈癌患者在根治术时保留卵巢，有可能让其维持较长时间的卵巢内分泌功能。Mc Call[1]追踪9年宫颈癌行保留卵巢患者，发现这些患者的骨质疏松、冠心病等发病率明显低于切除患者。宫颈癌并非激素依赖性肿瘤，研究表明[2]，在治疗宫颈癌且辅助盆腔及后装放疗时，保护卵巢功能不仅能避免治疗后出现更年期症状及心血管系统、神经系统、泌尿系统以及基础代谢的变化所致的不适症状，还可避免因E1/E2比例失调带来宫颈癌复发的风险。研究表明早期宫颈癌转移到卵巢的概率非常低，特别是宫颈鳞癌，腺癌概率稍高，因此在宫颈鳞癌根治术中保留卵巢功能是安全可行的[3]。

2.卵巢功能的临床检测方法

国内外对于卵巢功能的监测方法基本一致：放射免疫法，阴道侧壁细胞刮片法，B超影像学法和临床症状法。实际应用最广泛方法如下：先用围绝经期综合征量表了解患者出现围绝经期症状情况，再通过放射免疫法测定血清促卵泡生成素(FSH)，雌二醇(E2)，黄体生成素(LH)水平。患者没有出现围绝经期症状，血中FSH＜10mIU/mL为卵巢功能正常；出现围绝经症状，血中FSH值＞10mIU/mL为功能下降。FSH＞40mIU/mL、E2＜20pg/mL为功能丧失。

3.卵巢功能与接受剂量的关系

卵巢对射线非常敏感，在体外实验中，电离辐射可以直接导致卵泡细胞DNA损伤，一次照射2Gy可以损伤约50%的卵泡细胞[4]。Husseinzadeh N等[5]发现卵巢接受一次4Gy的照射或10天分次照射15Gy将会导致卵巢功能衰竭。Wallace WH等[6]的研究发现单次剂量超过8Gy，或分割剂量超过15Gy可造成卵巢功能永久性丧失，剂量＜1.5Gy对卵巢功能影响较小。卵巢接受1.5Gy～8Gy的剂量，其功能的保留则取决于患者年龄。Wallace WH后续的研究发现，双侧卵巢移位后接受＜5Gy的照射剂量后约64%的病人卵巢功能可以保留[6]。Chemaitilly W等[7]有研究儿童接受10Gy～20Gy，成人接受4Gy～6Gy会导致卵巢功能永久性丧失。

放疗导致卵巢功能损伤程度及持续时间不仅与放疗剂量和方式有关，还依赖于患者年龄。40岁以下的妇女对放射线敏感性相对较低，约20Gy剂量可导致卵巢功能永久丧失，而超过40岁的妇女6Gy的射线即可导致卵巢功能衰竭[6]，建议小于40岁的年轻妇女考虑放疗时卵巢功能的保护。Wallace等[6]通过对放疗后卵巢衰竭病例的研究，利用Faddy-Gosden模型预测不同年龄患者的有效致死剂量(ESD)，ESD随着年龄的增长而降低。ESD出生时为20.3Gy，10岁时为18.4Gy，20岁时为16.5Gy，30岁时为14.3Gy，但并未被临床研究所证实。

4.保留卵巢功能的放疗计划设计

宫颈癌根治术中行卵巢移位术，将卵巢移出盆腔放疗野从而减少卵巢组织的放疗剂量，是放疗保护卵巢功能的必要手段。目前卵巢移位术及卵巢固定术的方式方法较多，且成功率在70%～80%之间，为后续放疗创造了条件。

目前国内对于卵巢放疗剂量的限值尚未统一，浙江省肿瘤医院采取的是最高量小于5Gy、平均量3.5Gy，同时满足＞90%靶区体积接受处方剂量。为实现该临床目标，物理师采用的放疗计划方法有三种：三维适形放疗(3DCRT)、适形调强放疗(IMRT)和螺旋断层放疗(Tomo Therapy)。3DCRT有两种实现方式：一种是前后两野对穿、剂量均分，该方法的优点是计划简单、射线避开卵巢使其剂量较低，但其缺点是接受处方剂量靶区体积一般在70%左右，且体表剂量偏高；另一种是采用两对对穿野正交共面四野照射，为避免侧野直接照射卵巢，通过调节铅门使侧野仅对卵巢层面以下部分进行照射，然后再增加一组前后对穿野，通过调整铅门，使其只针对卵巢层以上部分照射来弥补剂量不足，该方法的优点是在保证卵巢剂量低的情况下保证接受处方剂量靶区体积在90%以上，同时高量区可以控制较好。IMRT采用逆向计算，根据靶区照射剂量及正常组织耐受剂量，以及危及器官的特殊位置，对射野个数、角度进行调整，使射线避免直接照射卵巢，卵巢参数给予最大量及平均量限制，且权重尽量放大。山东省肿瘤医院有关于IMRT保卵巢的技术报道，有较好的效果[8]。浙江省肿瘤医院也用该技术，治疗期间辅助IGRT确定卵巢位置，累计病例100多例，可控制在卵巢最高量＜4.5Gy、平均量＜3.5Gy、接受处方剂量靶区＞92%、正常组织剂量在耐受范围内，跟踪预后效果较好。目前浙江省肿瘤医院已治疗8例Tomo Therapy保卵巢患者，跟踪效果较好，是保卵巢的治疗是的理想选择。

5.结论

放疗中卵巢功能的保护是目前国内外研究的热点和难点，已发表的研究报道多集中在卵巢移位与卵巢功能保留的层面，卵巢功能的保留与患者年龄，有无同步化疗，放疗剂量显著相关。年龄越大，卵巢储备功能越差，对射线敏感度越高。患者年龄和是否同步化疗基本已定，因此可调节和控制的因素主要为患者放疗中卵巢组织的受量。分析目前的研究，仅有少数报道提出卵巢受量超过一定的范围可导致其功能衰竭，但剂量也未统一，并且未涉及卵巢组织体积剂量的研究，因此不适应如今的精确放疗。对于不同年龄，有无化疗的患者应该控制卵巢组织受量在不同范围还未得到公认。因此，进入精确放疗年代，为了提高保留卵巢功能的成功率，个体化的卵巢组织体积剂量研究迫在眉睫。