血管内超声和光学相干断层成像对冠状动脉粥样硬化斑块的诊治价值

江雨凡 陈黎明 崔连群

250021 济南，山东大学附属省立医院

冠状动脉性心脏病(coronary heart disease，CHD)的发病率和死亡率长期居世界首位。据世界卫生组织统计，2000—2015年全球平均每年有784万人死于CHD，且呈逐年上升趋势[1]。冠状动脉粥样硬化引起的冠状动脉缺血事件被认为是CHD最常见的发病因素。目前，冠状动脉造影术(coronary angiography，CAG)仍是诊断CHD的金标准，在临床诊疗中被广泛应用。然而CAG也存在许多不足，难以进一步明确病变性质。多项研究证实，临床上清晰地展示斑块性质及支架贴壁情况等信息，对提高疾病诊疗、评价预后有重要价值[2-3]。据此，新的评价冠状动脉的成像技术——血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)和光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)应运而生。

1 IVUS和OCT的应用原理

IVUS有多种技术，灰阶IVUS凭借导管探头发出40～45 MHz的声波，通过处理经组织反射的超声信号，最终形成反映组织特异性质的图像，轴向分辨率可达40～150 μm，横向分辨率可达200～250 μm，且拥有良好的组织穿透能力(5～6 mm)[4]；虚拟组织学血管内超声(virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS)则是在IVUS基础上，对不同频率区的信号进行区分、标以不同颜色，从而构成虚拟的斑块组织学图像，使观察者能够清晰地分析病变的组织结构。

相比IVUS，OCT在图像平面分辨率上有更大优势。1991年，Huang等[5]在《Science》杂志上发表了对OCT技术原理、优势和应用等方面较为详细的阐述。OCT的成像原理在于探头发出的是波长为1.3 μm的近红外光光源，光源发出后被分为两束，一束经过被测组织，另一束则经过反射镜。经组织反射的信号臂，与可调节的参考臂的两束光发生干涉后，通过计算机处理成像[6]。OCT的这一成像原理将成像的分辨率提高到高达10 μm，然而却在一定程度上降低了OCT的组织穿透深度(0.1～2 mm)[4]。穿透深度(penetration depth)的变化是由于信号因穿过组织时的散射和吸收发生衰减，脂质、坏死斑块核心、红色血栓、红细胞等衰减效应较大，而胶原组织、钙化组织等衰减效应较小。因此，OCT常常难以显示含有大量脂质斑块下的组织结构，却能识别钙化斑块下的细微结构；这也是为什么OCT检查时，需要将血管里的血液排空来减少信号吸收的原因[4]。

2 ACS与易损斑块

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的死亡率较高，其病理特征为动脉粥样硬化和炎症反应参与的血管内膜下脂质堆积、斑块形成[7]。外力或炎症反应所致斑块破裂或糜烂，暴露出斑块下促凝物质，进而形成血栓。目前研究发现，易损斑块的纤维帽较薄，脂质含量高，易发生斑块破裂出血和继发血栓形成，也因此被视为斑块破裂的前驱病变[2，8]。预防ACS的发生需要提前识别和干预这类斑块。

易损斑块的概念在1994年由Muller等[9]首次提出，它最初指有巨噬细胞浸润、炎症细胞介质堆积和脂质沉积等特征的斑块，斑块破裂进而形成冠状动脉内血栓，最终导致急性心肌梗死或猝死。随着对CHD和动脉粥样硬化斑块的认识加深，病理解剖学证据表明，易损斑块有以下几个特征：(1)大的坏死脂质核；(2)薄纤维帽(<100 μm)；(3)纤维帽激化的炎症反应；(4)胶原纤维和平滑肌细胞的减少；(5)新生血管，具有上述特征的斑块极易破裂[10]。而据统计，大多数冠状动脉血栓是由斑块破裂导致的[11]，这是冠状动脉血栓形成最主要的致病因素，也是ACS的主要发病机制[11]。在斑块形成发展中，随着内膜下脂质沉积增多，坏死核心越来越大，纤维帽在炎症反应细胞和细胞因子的作用下越来越薄，最终破裂暴露出促凝物质激活血小板和凝血瀑布，这是斑块破裂致血栓形成的过程。Jang等[12]将57例CHD患者纳入试验，包括ACS 40例和稳定型心绞痛17例，研究显示在前者观察到薄纤维帽粥样斑块(thin cap fibroatheroma，TCFA)的概率较后者更大(50% 比 20%，P=0.01)。TCFA有大的坏死核心和薄纤维帽，在形态上与破裂斑块相近，是斑块破裂的前驱病变[8]。因此，提前识别和干预TCFA对预防ACS的发生必不可少。

3 IVUS和OCT对易损斑块的识别价值对比

对于识别TCFA，VH-IVUS的标准为斑块负荷>40%，融合的坏死核心占斑块截面面积>10%且与管腔相接触，同时在至少3个连续的横断面上出现[3]；而在OCT上则表现为纤维帽厚度<65 μm，脂核角度大于或等于2个象限的区域[6，13]。对比发现，鉴于分辨率差异，IVUS不能根据纤维帽厚度来辨别TCFA，而更多侧重于坏死脂质核心的分辨。

研究发现，IVUS识别的TCFA与心血管不良事件的发生关系较大[3]。但尸检统计发现，IVUS高估了TCFA的发生率[14]。相比而言，OCT有更高的分辨率，能清楚识别薄纤维帽。Kume等[15]收集了40名志愿者的108条冠状动脉节段，研究发现，以组织病理为对照，OCT对富脂斑块的检出优于IVUS(85% 比 59%，P=0.03)；Kubo等[16]选取30例急性心肌梗死患者，对比OCT和IVUS对冠状动脉病变的识别效果，发现OCT对斑块破裂(73% 比 40%，P=0.02)、糜烂(23% 比 0，P<0.01)、血管内血栓(100% 比33%，P<0.01)和TCFA的检出率都更高，且只有OCT可以估测纤维帽的厚度。多项研究也表明，OCT诊断的TCFA、斑块类型不仅精确度较高，而且均优于IVUS[15]。但OCT的穿透力弱，因此研究中或多或少的控制目标研究斑块的厚度，甚至出现解剖、OCT、IVUS三者所分析的斑块厚度相差甚远的情况。由此可见，OCT对在穿透力范围内的斑块识别能力较为准确，但对穿透力以外的斑块界定能力相对逊色。Tian等[17]观察发现，纤维帽厚度是破裂和非破裂斑块重要的组织学鉴别因素，但同时斑块负荷、管腔面积亦是破裂的罪犯斑块重要的组织学特征。因此，即使OCT能较为清楚地测量纤维帽厚度，但纤维帽厚度并不能代表TCFA和易损斑块。这提示单纯识别纤维帽厚度对于疾病的研究、识别和预防等领域还不够。OCT图像分辨率较高，但穿透能力相对较弱；IVUS图像分辨率低，但穿透性较好，血管内成像技术各有优缺点。

4 IVUS和OCT对冠状动脉介入治疗的临床指导价值

斑块识别技术仍在不断更新，同时干预措施也是不乏上升空间。CAG是目前冠心病诊疗中运用最广的技术，然而CAG分辨率较低，以二维的方式来展现三维的冠状动脉管腔病变细节显然不够，不能精确显示病变性质，在临床应用中存在一定的缺陷。IVUS和OCT越来越多地被运用于经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的指导和评估中[13，18]。

IVUS和OCT有助于管腔和斑块的评估、明确支架球囊的选择、支架相关并发症、支架置入术后临床结果预判、介入相关病理生理和病理解剖的深入研究等[4，19]。多项研究表明，较CAG而言，IVUS指导PCI能减少靶病变血管重构，降低支架内血栓和主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率，提高PCI患者的临床预后[20-23]。虽然OCT指导介入的相关研究较IVUS少，但亦有研究表明OCT能提高PCI术后血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)、支架内最小管腔直径和支架覆盖率等[19，24-27]。ILUMIEN-Ⅰ试验强调了术前采用OCT评估病变、指导手术的重要性[25]；临床研究显示，OCT可以提高术后3和6个月的支架覆盖率[28]；Sheth等[26]在对214例ST段抬高型心肌梗死患者的研究中指出，对比其他428例CAG指导的PCI，OCT指导介入手术能得到更理想的支架内管腔直径[(2.99±0.48)mm比(2.79±0.47)mm，P<0.01]；Meneveau等[24]在240例非ST段抬高型ACS患者的研究中发现，OCT指导PCI术后有明显FFR提升(0.94±0.04比0.92±0.05，P<0.01)。以上研究均提示，较CAG而言OCT能明显改善患者预后。目前，有些随机对照试验如ILUMIEN-Ⅳ(NCT0350777/)和OCTOBER试验(NCT03171311)，欲对这一问题做进一步探讨。

相较IVUS，OCT拥有较高的分辨率，能更好地识别斑块、血栓和支架贴壁情况等，但Habara等[29]收集对比了70例心绞痛患者数据，认为IVUS指导PCI治疗更胜一筹，研究发现二者在血管边界可见程度、支架球囊膨胀程度等方面均有较大差异(均为P<0.05)。OCT穿透力较弱，血管边界辨识度较IVUS差，加上OCT分辨率高，血管负性重构检出率高，为避免撕裂，OCT指导PCI时球囊后扩压力较小，支架置入后管腔内径较小，最小支架面积(minimum stent area，MSA)也较小。虽然该试验未对远期预后进行评估，但其他研究表明，支架内再狭窄和血栓形成与MSA、支架膨胀不全等密切相关[30]，因此推测OCT指导的PCI也许有更多不良事件发生。

然而ILUMIEN Ⅲ的研究结果却大不相同，在450例冠心病患者中，特定的OCT技术指导的PCI不亚于IVUS。测量近端和远端参考区的外弹性膜来确定支架直径，必要时后扩使支架两端膨胀度达90%，结果提示，在MSA(5.79 mm2比5.89 mm2，P=0.42)、支架膨胀程度(105.8% 比 106.3%，P=0.63)或MACE(3% 比 1%，P=0.37)等方面OCT组较IVUS组无明显差异，甚至OCT在识别夹层、斑块性质等方面更具优势[27]。类似的，OPNION研究发现，诸多指标如PCI手术成功率或再狭窄率等，二者不相上下[31]。

综上所述，IVUS和OCT均有助于更好开展PCI，但OCT是否更优于IVUS并没有很好的定论，目前更多学者倾向于二者并无太大差异[32]，因此若能解决OCT穿透力较低问题，或能进一步放大OCT的成像优点。

5 小结与展望

随着当今需求增加和技术发展，CHD的诊疗技术也有相应提高，在CAG基础上陆续出现IVUS、OCT等成像技术，二者均能较好地识别和指导干预病变，从而减少ACS的发生。其中，OCT拥有更高的分辨率，能较好地辨别TCFA和支架贴壁情况等，而IVUS有较高的组织穿透力，能较好地识别血管壁和斑块负荷等。

是否能同时兼具良好分辨率和穿透力呢？调整超声频率，同时在工程及技术上尝试调整已获得了一定进展，将原来的40 MHz提高到60 MHz，使IVUS的分辨率明显提高；将IVUS和FFR测定做在同一条导管上，可同时完成IVUS的声像学和血管的血流动力学功能检查；还有将IVUS和OCT光纤制作在同一条导管上，这样就大大提高了平面分辨率和穿透力。类似的复合技术层出不穷，如近红外光谱镜(near infrared spectroscopy，NIRS)结合IVUS、NIRS结合OCT、近红外荧光成像[near infrared fluorescence (NIRF) molecular imaging]结合OCT、NIRF结合IVUS等[33]。还有尝试研制近红外线和IVUS、OCT结合在一起的复合检查设备，大大提高了检出的准确性。但目前这些设备仍在临床研究中，经济负担也是影响推广和扩大临床常规应用的重要因素。但这些新技术的应用，必将给临床带来更准确的诊断和指导治疗方法。

利益冲突：无