二尖瓣脱垂患者心脏性猝死危险因素研究进展

毛雨，陈良余

心脏性猝死（SCD）是指在急性症状如胸痛、心悸、呼吸困难等发作后1 h内发生的以意识突然丧失为特征的由心脏原因引起的自然死亡，多由器质性心脏病并发的恶性室性心律失常（MVA）所致。每年因心血管疾病死亡的1700万人群中，25%表现为SCD[1]。常见致SCD的器质性心脏病包括缺血性心脏病、结构性心脏病、心肌病及离子通道病[1]。二尖瓣脱垂（MVP）是指二尖瓣叶（单叶或前后两叶）在心室收缩期异常低于二尖瓣环水平并脱入左心房，是一种常见的心脏瓣膜畸形，部分存在遗传倾向，主要病理改变为瓣叶粘液样变性，世界范围内人群发病率约2%～3%[2]。除少数患者可并发严重二尖瓣反流（MR）、充血性心力衰竭、感染性心内膜炎和（或）脑卒中等，大多数MVP被认为预后良好，无需药物或手术干预[2]。然而，MVP患者出现MVA及SCD病例在国内外常有报道，有研究报道即便不合并心功能不全及明显MR，MVP发生室性心律失常（VA）风险增加50%～60%，MVP猝死率高达0.4%～2%[3]。近年来，MVP患者发生MVA及SCD的危险因素已成为MVP研究领域的热点话题，本文结合国内外最新文献，就MVP发生MVA及SCD危险因素的最新进展做如下综述。

1 性别与年龄

Narayanan等[4]研究纳入具有心脏超声资料的院外SCD患者729例，MVP占SCD患者的2.3%，与非MVP猝死患者相比，MVP猝死患者年龄偏小，鲜有糖尿病、高血压和冠心病等常见心血管危险因素。Basso等[5]包含650例年轻（＜40岁）群体SCD原因的回顾性研究中，MVP为43例，占总体猝死人群的6.6%，提示青壮年可能是SCD的独立危险因素，在43例因MVP猝死病例中，女性达26例（60%）。Sriram等[6]回顾性研究中包含1200例MVP患者，24例发生了特发性院外心脏骤停（排除缺血、心肌病及离子通道病），其中女性患者16例（67%，平均年龄33.5岁）。年轻女性MVP患者易猝死的原因尚不清楚，可能与MVP不完全外显遗传方式有关[7]。

2 遗传及基因型改变

MVP常为散发，但对部分家族性MVP的基因遗传学研究结果表明，MVP存在不同外显率常染色体显性遗传。基因型包括定位于16号染色体的黏液样变MVP1型、定位于11号染色体的黏液样变MVP2型和定位于13号黏液样变MVP3型突变，已证实与二尖瓣黏液样变性及MVP有关[7]。其中MMVP2位点的Dachsous人类同系物蛋白11（DCHS1）基因突变介导的细胞迁移和模式缺陷在散发MVP中较多见（24%），二尖瓣瓣叶病变严重，易发猝死[8]。Missov等[9]报道了1例伴有二尖瓣后叶连枷样运动及严重MR的MVP患者，发生SCD后经抢救成功后心电图提示QT间期明显延长（641 ms），基因检测结果发现心肌钠离子通道5A基因突变（SCN5A c.3404 G＞T）。Towbin等[10]则报道了由超极化激活环核苷酸门控阳离子通道基因4（HCN4）突变导致的一组临床综合征，表现为二尖瓣脱垂、左心室致密化不全、病态窦房结综合征、VA和SCD，HCN4突变的6个家族均出现MVA、晕厥和（或）SCD。

3 受累瓣叶数目及病变程度

Sriram等[6]研究纳入24例特发性院外心脏骤停MVP并行植入性心脏转复除颤器（ICD）患者，10例患者存在双瓣叶受累。相比其他患者，此类患者多为女性，心电图存在双向或倒置T波，动态心电图中起源于乳头肌室早、室性二连律及室性心动过速比例高，经过平均1.8年的随访，上述双叶受累MVP患者室颤复发比例高，研究者认为双叶瓣膜受累是适合植入ICD的独立预测因素。Nordhues等[11]回顾性研究纳入了14年间18 786例就诊于梅奥医院并行超声心电图检查患者，将其分为双瓣叶受累MVP组、单瓣叶受累MVP组及无MVP对照组，统计分析发现双瓣叶受累组VA发生率高，但各组间总体死亡率、ICD植入率无明显差异。MVP主要病理改变为二尖瓣瓣叶粘液样变性，Osovska等[12]研究显示存在粘液样变性及瓣叶厚度增加组室性早搏Lown分级I-Ⅳ级室性早搏次数、室性心动过速阵数、平均心率均明显增加，而最短室速间发作间期明显缩短；伴瓣叶重度增厚（7～8 mm）及粘液样变较无粘液样变的MVP患者VA发生率增加高达20倍。

4 乳头肌及心室病变程度

Basso等[5]研究，将可疑因MVP发生SCD患者的心脏进行尸体解剖，发现在瓣膜附近结构包括乳头肌、左室下壁基底段及游离壁均可见明显纤维化。相对应这些患者生前心电图上，大都有前壁导联的T波倒置/双向和右束支阻滞样的VA。研究者进一步纳入单纯MVP患者44例，其中合并复杂VA即持续/非持续性室速、室颤者30例，均行心脏核磁增强扫描（ECMR）。结果显示，合并复杂VA患者中，70%的室速图形为右束支阻滞样，提示心律失常左室来源；而93%的患者存在乳头肌、下壁基底段游离壁延迟钆显像，提示该区域存在纤维瘢痕，与上述猝死患者病理组织学特点相符。Fulton等[13]试验中，经电生理检查诱发室速试验阳性的MVP患者行ECMR可见乳头肌部位明显延迟强化，提示MVP患者VA可能起源于受累的乳头肌部位。Bui等[14]回顾研究了41例行ECMR的MVP患者，所有患者在钆喷酸葡胺推注后通过Look-Locker法计算左侧室间隔部位T1值，结果显示：合并复杂VA较未合并复杂VA的MVP患者T1值明显降低，而仅有36%的患者出现乳头肌部位延迟强化，提示MVP患者存在的弥漫性心肌间质紊乱（T1值降低），可能与复杂性VA有关，这比乳头肌部位局部延迟增强有更早的预警作用。

5 二尖瓣环功能

1986年，Hutchins等[15]首次在MVP患者中提出二尖瓣环位移（MAD）概念。二尖瓣环位移指二尖瓣连接水平左房壁与左室游离壁分离，按照假设，这种特殊的二尖瓣环解剖改变导致机械牵拉、瓣叶压力增高，最终二尖瓣瓣叶粘液样变，产生MVA发生的解剖基质。Perazzolo等[16]研究回顾分析了50例存在MVP的SCD患者MAD值，与不伴有MVP的SCD患者相比，MAD值明显增高（3 mmvs. 1.5 mm，P＜0.05）。研究者进一步纳入复杂性VA的MVP患者行ECMR，将52例MVP患者分为左室延迟增强组（36例）和左室非延迟增强组（16例），结果发现LV延迟增强组MAD、心室收缩末期二尖瓣环直径较高，基地段/室壁最短厚度＞1.5及体格检查听诊到收缩中期杂音者比例高。提示MAD增加在MVP患者左室纤维化及心律失常发生发展中起着重要作用。一项患有MVP运动员长期预后的临床研究中，出现VA的患者MAD增加比例较无VA患者组明显增高（16%vs.3%，P＜0.001）[17]。

6 MR

MR是MVP最为常见并发症，其是否为MVP患者预后不良或猝死的危险因素主要取决于MR的严重程度及MR发生是否为急性[18]。轻度二尖瓣反流预后良好，与无二尖瓣反流者相比，猝死率无明显升高，且与心律失常是否发生无关；而急性乳头肌断裂导致急性反流易致急性肺水肿，猝死率高[18]。Narayanan等[4]纳入17例因MVP发生SCD者，有14例（82.3%）合并MR；中重度MR者10例，占71.4%，提示MR尤其是严重MR是MVP患者SCD的独立危险因素。据统计，MVP中诊断为严重MR患者10年内死亡率超过90%，幸存患者多为行外科手术处理者，提示MR合并慢性重度MR患者不良预后[19,20]。Vaidya等[21]研究纳入8例重度MR患者并行外科修复手术的MVP患者，其中5例在术前因发生MVA而植入ICD，术后随访示ICD放电明显减少即MVA事件明显减少，提示早期手术或植入ICD可使此类病人获益。

7 心电基质改变

多数SCD与心脏基质病变、心电基质改变及不稳定内环境构成的SCD黑三角有关[22]。心电基质的改变包括心肌除极和复极异常，在体表心电图上均有相应表现。其中，心肌除极异常表现为心电图QRS波增宽、QRS碎裂波形成、平均信号心电图心室晚电位阳性等，而复极异常表现为QT间期延长、QT间期离散度增加、T波峰末间期延长、T波电交替及病理性T波[22]。Sriram[6]、Basso等[5]提出的恶性MVP的心电图特征均包括前壁导联T波双向或倒置。Narayanan等[4]发现MVP患者心室晚点位阳性率较健康人明显升高，但对MVA及SCD预测价值尚不肯定。Imamoglu等[23]发现在儿童群体中，MVP患者较健康患者QT间期延长及QT间期离散度增加、VA发生率高，而合并VA较无VA的MVP患者QT间期延长、QT间期离散度显著增加。

8 结语

MVP预后大多良好，但仍有部分患者易合并MVA及SCD。目前相关研究支持的MVP发生SCD的危险因素包括年轻女性、部分基因突变（DCHS1、SCN5A、HCN4）、双瓣叶受累、严重瓣叶增厚及粘液样变、乳头肌及心室肌广泛纤维化、MAD、重度MR和电基质异常。具有以上多种危险因素可能为MVP猝死高危者，需密切观察及随访，必要时早期药物、手术干预或植入ICD行SCD一级预防。未来需要更多研究来证实上述MVP猝死相关危险因素，并对MVP患者行SCD精确危险分层以指导临床决策。