关于我国生物兽药产业的发展问题

万遂如

（中国畜牧兽医学会动物传染病学分会，吉林 长春 130122）

目前，在我国畜牧业转型升级发展新时期，进一步提高畜牧产业生产效率与经济效益，把畜牧产业做强做大势在必行。生物兽药产业大有作为，可为我国畜牧产业持续健康发展、维护动物性食品安全、公共卫生安全、生态环境安全以及保障人类健康作出贡献。生物技术制药发展很快，世界上许多国家均把生物技术制药产业作为国家经济发展新增长点之一。生物技术制药产业已成为21世纪生物科学技术研发中最为活跃和进展最快的领域，给人们展示出生物药物发展的广阔前景。本文就我国生物兽药产业的发展问题谈点个人意见，仅供同仁参考，有不妥之处，敬请指正。

1 生物兽药概述

1.1 生物兽药定义

生物兽药是指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物，或者生物体、生物体的组织、细胞、细胞分泌产物、体液等，利用现代生物技术学原理和方法制造的一类用于预防、诊断和治疗动物疾病的兽用制品。采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药制品，叫做生物技术制药。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质和核酸类药物，称为生物技术药物（Biotechnological medicines）。比如干扰素（主要由T淋巴细胞、B淋巴细胞、白细胞、成纤维细胞产生和基因编码合成）；白细胞产生的白细胞介素（糖蛋白分子）；从白细胞中提取的转移因子、利用基因工程技术将编码具有免疫增强活性转移因子的基因进行克隆和体外表达，表达产物经纯化制备而成的重组转移因子（rTF）；从动物、昆虫、鸟类、植物及原核生物中分离出的1 700多种抗菌肽；从鸟类与家禽的蛋清中，哺乳动物的泪液、唾液、血浆、乳汁、胎盘、体液及组织细胞内，某些细菌代谢产物分离出的溶菌酶等。这些都是利用生物技术开发的新型生物兽药，其来源广泛，发展前景与市场潜力非常之大。

1.2 生物兽药包含的技术范畴

生物兽药包含的主要技术范畴有：基因工程制药、细胞工程制药、抗体工程制药、动物细胞制药、植物细胞制药、蛋白质工程制药、酶工程制药、小肽工程制药、发酵工程制药、微生物制药、海洋生物制药及基因工程疫苗等，生物兽药研发涉及的相关学科很多，主要有医学分子生物学、生物工程学、兽医学、兽医免疫学、兽医药理学、兽医病理学、兽医微生物学、动物传染病学、人畜共患病学、动物病理学、中兽医学、中药药理学、药剂学、兽医生物制品学、生物学、细胞生物学、生物化学、遗传学及生物信息学等学科。由此可见，生物兽药技术是一门多学科的综合技术体系，统称为兽药生物技术。

1.3 生物兽药主要产品及其特点

目前，国内外生产的生物兽药产品主要有细胞因子制剂、新型生物抗菌药物、单克隆抗体、多克隆抗体、人工抗体、免疫球蛋白、动物用免疫增强剂、酶制剂、小肽制剂、多糖类、氨基酸类及动物用疫苗等。由于生物兽药是应用现代生物技术研发的新型生物技术药物，故生物活性高，防治疾病效果好；具有抗病毒、抗细菌、抗肿瘤、抗氧化、抗应激、提高机体免疫力、营养价值高、毒副作用小、无药物残留、不易产生耐药性与绿色环保的特点，受到广泛关注。

2 我国生物兽药产业发展现况

自20世纪以来，全球生物技术制药产业发展很快，目前全球已有上市的生物药物产品120多个，另有400多个产品已进入临床试验待投放市场，全球生物药物产业保持7%的平均增长率，高于全球医药产业其它领域3%的平均增长率，预测全球生物制药产品到2020年有望占全球医药产品总销售收入的1/3。我国生物药物批准生产上市的产品有50多种，如干扰素、白细胞介素、乙肝疫苗、霍乱疫苗、痢疾疫苗、人胰岛素、表皮生长因子、集落刺激因子、抗肿瘤坏死因子等，另有100多种产品批准进入临床试验。中国生物制药年平均增速为29.7%，每年生物药物产业化产值超过3万亿元人民币，生物制药产品呈现持续发展态势。

我国生物兽药的研究与开发虽然起步较晚，但近20年来研发与产业化发展速度加快，并取得了可喜的成绩与进步。先后研制了针对口蹄疫、禽流感、狂犬病、猪瘟、猪伪狂犬病等重大动物疾病的单价及多价基因工程疫苗10种；创造了针对猪链球菌病、猪支原体肺炎、鸡白痢、鸡伤寒沙门氏菌病和禽大肠杆菌病的基因工程疫苗等9种；研制了针对吸血虫病、猪囊虫病、鸡球虫病、羊泰勒虫病等基因工程疫苗15种，已有6种疫苗批准生产上市，其它的被批准进入临床试验。在新型生物兽药研发方面，以抗动物病毒、抗细菌、抗寄生虫为主要目标，研究开发了一批广谱高效、无毒副作用、低药物残留、不产生耐药性，具有保健预防、诊断与治疗作用的生物兽药，如动物用基因工程干扰素、白细胞介素-2、白细胞介素-4、转移因子、MHC-Ⅱ类分子、免疫球蛋白、免疫核糖核酸以及生物抗菌新兽药抗菌肽、溶菌酶、细菌素和植物内生菌等。

3 目前我国生物兽药产业发展存在的主要问题

我国生物兽药产业发展速度缓慢，跟不上国家经济发展新常态，缺少科技创新型兽药企业，影响了畜牧产业的持续健康发展。其存在的主要问题表现在以下几个方面。

（1）兽药企业生产者对生物兽药的研究与开发的重要性在思想上认识不足，重视不够，缺乏科技创新驱动发展战略，没有很好地运用国家相关政策积极开展生物兽药产业的创新发展。同时，相关主管部门支持与引导不力，致使生物兽药产业发展缓慢。

（2）兽药企业科技研发力量不足，技术人才严重缺乏，又没有很好地与相关科研院所和高等院校合作建立科技创新平台；同时研发投入很少，缺少资金，加之生产设备简陋，无法形成良好的生物兽药科技研发体系。

（3）兽药企业缺乏前沿性研究与开发，目前市场上流动的生物兽药产品大多数是仿制外国产品，处于跟进阶段。

（4）我国专业化的生物兽药领军企业很少，小规模企业过多，技术力量薄弱，自主创新能力差，品牌产品少，科技成果转化率低，缺乏市场竞争力，严重影响到生物兽药产业的发展。

（5）与生物兽药产业发展相关的体制机制不完善，在生物兽药注册审批、投融资、产品评价与定价、产品质量标准、检验与检测、市场准入等方面没有形成科学体系与统一规范，难以使生物兽药企业实现大规模的产业化生产。

4 加快我国生物兽药产业发展的几点建议

进入21世纪以来，生物技术制药创新发展日新月异，新技术、新成果、新产品层出不穷。面对现代生物技术与信息技术突飞猛进的发展时期，我们要奋起直追，砥砺前行，加快产业转型升级，加快我国生物兽药产业的高质量、高速度的发展，努力为我国畜牧产业持续健康的发展、食品安全、公共卫生安全、生态环境安全和人类健康作出新贡献。

4.1 充分认识生物兽药的重要作用

生物技术是现代生物科学和工程技术相结合的一门实用技术，已广泛应用于医药卫生、农牧业生产、食品工业、动物、植物及海洋生物的研究与开发。生物兽药的生产原料是以天然的生物材料为主，包括微生物、动物、植物和海洋生物等。但随着现代生物制药技术的不断创新发展，按人们意愿事先设定的人工制得的生物原也已成为目前生物制药原的重要来源，如用改变基因结构和基因重组制得的微生物或其它细胞原料与用免疫方法制得的动物原料等均可用于生产生物兽药。用这样的原料生产的生物兽药具有生物活性高、作用效果好、毒副作用小、不良反应少、营养价值高、无药物残留、不易产生耐药性、安全性好与绿色环保的特点。目前，我国先后研发的生物兽药有基因工程干扰素、白细胞介素、转移因子、MHC-Ⅱ类分子、单克隆抗体、多克隆抗体、免疫核糖核酸、高免球蛋白、免疫增强剂、基因工程疫苗、酶制剂、小肽制剂、多糖类、氨基酸、维生素以及新型抗菌生物兽药抗菌肽、溶菌酶、细菌素和植物内生菌等。这些生物兽药产品在我国畜牧业生产中应用，已取得良好的效果，对促进动物健康生长、提高生产性能、防控动物疾病、保障食品安全、公共卫生安全、保护生态环境和人类的健康均具有重要作用与现实意义。

目前，我国生物兽药产业的发展，已与化学制药和中兽药产业形成了三足鼎立的局面，但最具有发展潜力的还是生物兽药与中兽药产业，发展前景十分广阔。当前，我国畜牧业在转型升级的过程中其生物安全、生产效率、疾病防治、生态环境、食品安全和公共卫生安全等方面出现了一些新情况与新问题。针对这些出现的新问题，要通过使用生物饲料、生物兽药和中兽药，严禁滥用抗生素与化学药物，保护生态环境，从根本上解决问题，才能有效地促进畜牧业持续健康发展。因此，广大畜牧兽医科技工作者和兽药行业的企业家们要充分认识生物兽药的重要作用与发展前景，共同努力为我国现代生物科学技术与生物兽药产业高质量、高速度发展作出自己的贡献。

4.2 生物兽药的研发要注意与相关新兴学科融合发展

现代生物科学技术的发展与进步，不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖许多新兴的相关学科的走向，如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器技术和生物信息工程技术等学科。因此，生物兽药的研发一定要把相关渗透的多学科知识和生物制药技术融为一体，综合运用，创新发展，才能使研发的生物兽药真正达到活性高而稳定、安全效果好、质量可控、价格合理的目标。目前基因组技术、克隆技术、遗传修改技术、生物制药工程、生物转化技术、基因治疗技术与基因测试技术等方面发展的步伐正在不断地加快，将会成为我国生物兽药产业发展的新亮点。如果将生物技术制药与这些新兴的生物科学技术融为一体，其生物兽药产业的发展前景十分可观，必将会在我国兽药行业中占据着重要的地位。

4.3 大力开展新型生物兽药研发

从长远发展来看，运用现代生物制药技术可以从动物各种疾病发生的生理生化过程中找出其致病的关键基因、酶或受体，再利用基因工程技术开发新型的治疗型蛋白质、糖蛋白、多肽类药物、DNA药物、抗体药物（如抗动物流感病毒基因工程抗体药物，抗伪狂犬病、蓝耳病、猪瘟、非洲猪瘟病毒基因工程抗体药物等）以及淋巴因子、促生长因子和酶类等基因工程药物。还可利用基因工程技术生产关键酶与关键受体，设计建立药物筛选模型，用来筛选天然来源于动物、植物、微生物和海洋生物等的活性物质和化学合成的化合物，从中获取对致病性产生改变有对症治疗作用的特异性酶制剂、配体-受体结合拮抗剂、基因复制表达的封闭阻断剂等，均可成为新生物兽药的先导化合物，进而可研发成治疗各种动物疾病的新型生物兽药。在动物用疫苗方面，我国在DNA疫苗、抗独特型抗体疫苗、转基因植物可食疫苗等方面的研究与开发较为滞后，进展缓慢。转基因植物可食疫苗和抗独特型抗体疫苗在国外已取得丰硕成果，在临床上使用显示出独特的效果和优势，传统的动物疫苗无法比拟，我们应加大研究与开发的力度。在重视研究与开发畜禽用生物兽药的同时，还要加大犬、猫、奶牛与水产动物用的生物兽药的研发，其市场潜力很大，发展前景广阔。

4.4 加快中兽药制剂研发

中兽医药学是中华民族传统中医药学文化宝库中的瑰宝之一，是我国在长期防治动物疾病中积累的科学知识与实践相结合的宝贵财富，有五千多年的悠久历史，其源远流长，内涵丰富。我国有中草药12 807种，其中植物药物有11 146种、动物药物有1 600多种、矿物药物有82种、海洋生物中药有1 600多种。中兽药产品具有天然的多功能性和多靶点作用，毒副作用小、无药物残留、不易产生耐药性，使用安全、绿色环保、标本兼治的特点。目前，中兽药产业生产规模小、生产工艺与设备落后、产品剂型单一、品种混杂、适口性差、产品质量不稳定，生产制品粗制滥造，不同兽药企业生产的产品和不同生产批次的产品其有效成分含量差异很大。中兽药产品质量可控性差，缺乏统一的国家质量标准与检测技术，品牌产品少，市场竞争力低。目前，我们应运用现在中药基因工程技术、中药发酵工程、中药细胞工程、中药活性成分的筛选与提取、浓缩技术、超微粉技术、微波提取技术及基因指纹图谱技术等，在分子水平和基因水平上开展研究中兽药基础理论的实质和药物有效成分的作用机理，从微观上阐明中兽药药性理论；建立中兽药活性成分检测分析体系；以受体和基因为靶点研发新型中兽药。在基因水平上对中兽药品种进行鉴定与药物筛选，以及中兽药组方、生产工艺、药品质量控制与质量标准检定等都可成为中兽药产业研发的重要领域。应加大中兽药的研发力度，为我国中兽药产业的高质量快速发展，促进畜牧产业转型升级和中兽药走出国门作出贡献。

4.5 积极开展海洋生物兽药研发

全世界有海洋面积达3亿6 000多万千米2，占地球表面的71%，地球上的生物资源80%生存在海洋里。我国有18 000多千米的海岸线，海洋面积达470多万千米2，海洋渔场面积约42亿亩，海水养殖面积73万亩，海区有大小岛屿6 000多个。据有文字记载，我国海域有海洋生物2万多种，它们隶属于44个门，其中12个门是特有的，可见我国海洋生物资源十分丰富。据1994年出版的《中国海洋药物词典》中收载的海洋药物有1 600种，其中海洋生物药物1 430种、海洋藻类药物125种、海洋矿物药物6种，其他特殊活性成分药物有38种。这些海洋生物具有众多的特异代谢产物，如脂质、糖类、苷类、萜类、甾醇类、多肽类、酶类、氨基酸类、固醇类、非肽含氮类与醚类等化合物。这些天然的生物资源是研究与开发海洋生物兽药、保健食品和精细化工的重要原料。由于海洋生态环境的特殊性，海洋生物的多样性，使其在高盐、高压、缺氧的环境中生存进化过程中，为适应其存在的空间，形成了一些结构独特而药理作用显著的海洋生物次生代谢产物。这些生物活性物质具有抗病毒、抗菌消炎、抗氧化、抗应激、抗肿瘤、降血压、降血脂及提高免疫功能等作用，可以用于人与动物的保健预防及疾病治疗。应用现代海洋生物技术（Marin biotechnology）开展海洋生物兽药和生物活性物质的研究与开发，通过基因工程、细胞工程、发酵工程和新型生物反应器等技术，对海洋生物的复杂结构进行分析、提取；对其活性物质进行分离、鉴定、保存；活性物质的合成、培养技术、纯化技术与剂型等进行研究与开发，其市场潜力很大，发展前景广阔。

4.6 要重视生物兽药新剂型研发

由于生物兽药大多数分子量较大，稳定性较差，易受动物消化道酸碱环境的影响以及各种消化酶的降解作用而失去药理活性；生物兽药在动物机体内生物半衰期比较短、生物膜渗透性差、生物利用度不高；许多多肽类与蛋白质类药物又不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障等。要想很好地解决这些问题，一定要高度重视生物技术药物的给药系统和新剂型的研究与开发。比如对药物进行化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、添加酶制剂、增加药物透皮吸收与设计各种给药系统等，研发使用方便、安全、合理、保持高药理活性的给药途径和新的生物兽药新剂型。目前，根据各种动物不同的生理特点，除了研究开发口服制剂和注射制剂之外，还应开发喷雾剂、滴鼻剂、涂擦剂、控释微球剂与肠溶性的微囊包被颗粒剂等生物兽药。由此可见，药物生产中的制剂技术与新剂型的研发也是生物兽药产业发展的重要一环。

4.7 以企业为主体，走产、学、研用相结合的生物兽药产业化发展之路

2016年5月30日习近平总书记在《为建设世界科技强国而奋斗》的讲话中指出：“企业是科技和经济紧密结合的重要力量，应该成为技术创新决策、研发投入、科研组织、成果转化的主体。”广大兽药生产企业要按照习近平总书记重要讲话精神，积极与人才齐备、设备先进、科研实力雄厚的科研院所及高等院校强强联合，打破部门界限，把产、学、研、用有机地结合起来，建立起国家级及地方多层次企业主导的生物兽药产业化创新发展体系，创造科技资源开放共享创新平台。只有这样才能集中优势互补的科技力量，充分发挥各方人才优势、技术优势、设备优势、资金优势等，有规划、有目标地开展生物兽药新产品的研发与攻关，才有可能在科技创新中研发出新成果与新产品，以促进我国生物兽药产业不断发展与进步。

4.8 兽药企业要加强自身的科技人才队伍建设

科技人才是企业创新发展最关键的因素，因此，兽药企业的领导者要坚定树立“发展是第一要务，人才是第一资源，创新是第一动力”的理念；大兴识才爱才敬才用才之风，“聚天下英才而用之”、“不拘一格降人才”。根据企业发展与生产的需要，有计划地培养科技人才，引进高科技人才，聘用特殊科技人才；在科技创新实践中发现人才，在创新活动中培育人才，在创新事业中凝聚人才与用好人才，把自身的科技人才建设成一支规模适度、结构合理、素质高尚（包括品德与技术能力）、能承担企业科技创新、跟踪技术前沿，有较强研究与开发能力的科技创新团队，这对兽药企业长远发展、提升产业品牌、提高企业知名度与市场竞争力都具有重要的实际意义。科学技术是第一生产力，企业有高质量、高水平的科学技术人才和科技创新能力，这是生物兽药产业发展进步的永久动力与生命线。