经皮冠状动脉介入治疗相关冠状动脉微循环障碍的研究进展

欧洋 沈伟 施海明

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是恢复冠状动脉有效血运的主要手段，使患者获益明显。2018年4月全国介入心脏病学论坛（CCIF）公布了2009-2017年中国大陆PCI患者数，从公布的数据上看PCI术数量逐年上升。在成功血运重建患者中，排除急性冠状动脉综合征、心力衰竭、瓣膜病等后，仍有高达30%患者存在持续心绞痛和（或）劳力诱发心肌缺血的证据［1］。还有一部分患者能观察到无临床症状的心肌坏死标志物［如心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）、肌酸激酶］的释放。这些与冠状动脉微循环障碍密切相关［2］。因此，本文就PCI相关冠状动脉微循环障碍进行综述。

1 定义的沿革及演进

1958年Sones等［3］开展了全球第一台冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）术。1970年Favaloro等［4］开展了世界上首例冠状动脉旁路移植术。1977年Grüntzig完成第一台经皮冠状动脉球囊成形术［5］。半个多世纪以来，这三项技术逐步得到完善，应用至全球数亿患者，许多患者因此获益。然而，心外膜冠状动脉阻塞似乎并不能解释所有心绞痛的发生。其中一部分患者即使有心绞痛症状，但CAG却未发现有明显堵塞的血管，这一类应该归入哪一类疾病呢？1973年Kemp［6］第一次将该病命名为X综合征（syndrome X）。1988年Cannon等［7］将其命名为微血管性心绞痛（microvascular angina）。2007年Camici 等［8］将此病命名为微血管功能异常（microvascular dysfunction）。2013年欧洲心脏病学会将该病命名为微血管功能异常，并列入冠心病临床类型中［9］。冠状动脉微循环（coronary microvascular）是指心外膜动脉中由前小动脉（直径为100～500 μm）和微小动脉（直径＜100 μm）共同组成的微循环系统，该部分在CAG不能显示，当冠状动脉微循环系统结构、功能或血管外异常即发生冠状动脉微循环障碍，或称为冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）［10］。Camici等［8］提出CMD按其发生的临床基础可分为四种类型：（1）无心肌疾病和阻塞性冠状动脉疾病的CMD；（2）阻塞性冠状动脉疾病的CMD；（3）心肌疾病的CMD；（4）医源性CMD，包括PCI术后、冠状动脉旁路移植术后及心脏移植术后等。

随着临床中引入敏感的cTn，发现近1/3行择期PCI的患者术后cTn升高。因此，在最新的《第四版心肌梗死通用定义（2018年）》［11］指南中，更新了围术期心肌损伤和心肌梗死的定义。围术期心肌损伤是指：术前cTn正常的患者，术后大于99%参考值上限（upper reference limit，URL）；或术前值超上限但处于稳定或下降趋势的患者，术后值较术前值增加＞20%。围术期心肌梗死是指：术前cTn正常患者术后超过99%URL的5倍（PCI术患者）或10倍（冠状动脉旁路移植术患者），或术前cTn升高患者术后升高超过20%；并具备心肌缺血证据。通常PCI术后cTn升高有两种情况，目前临床常见的并发症（包括无复流、血管夹层、边支闭塞及急性血栓等），常伴随急性心肌缺血，出现cTn升高；绝大部分无并发症的患者也出现cTn升高，肉眼观察不到，这可能与CMD相关。

2 PCI相关CMD的危险因素

PCI相关CMD的危险因素较多，虽未充分阐明，目前可分为以下几类：（1）患者相关危险因素。高龄、系统性动脉粥样硬化、左心室射血分数降低、糖尿病、慢性肾病、全身炎症反应、抗血小板药物抵抗、遗传、后天个体易感性等，这些因素均可能导致CMD。全身炎症包括高敏C反应蛋白、白细胞计数升高、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。有研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者容易发生微血管和大血管病变，这与心脏风险的升高有关［12］。糖尿病微血管病变在临床较为常见，可以累及不同部位和器官，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、周围神经病变等。糖尿病微血管并发症是因微小动脉、毛细血管、微小静脉的功能和结构变化引起的。李萌玫等［13］将行择期PCI的急性心肌梗死患者分为2型糖尿病组与非2型糖尿病组，结果显示，2型糖尿病组患者微循环阻力指数显著高于非2型糖尿病组［（29.12±7.45）U比（22.74±6.87）U，P=0.011］，提示2型糖尿病患者PCI术后比较容易发生CMD。临床表现中，术前心肌标志物升高的急性冠状动脉综合征患者术后PCI相关CMD风险更高［14］。患者对抗血小板药物，如阿司匹林、噻吩吡啶类药物抵抗，则会增加血栓形成风险。遗传和后天个体易感性在PCI相关的冠状动脉微循环中起着重要调节作用。动物模型和人体试验均证实，存在获得性危险因素（如高胆固醇血症和糖尿病）的患者可能更容易发生CMD［15-18］。（2）血管病变相关危险因素。多支血管病变、钙化、偏心性病变、血栓、斑块负荷、病变数量、分叉病变、病变血管严重扭曲等可能导致术后心肌标志物升高［19-21］。Stone等［22］通过多中心研究了富含脂质成分粥样硬化斑块的影响，术前85例患者心肌标志物均为正常范围，斑块成分使用血管内超声-近红外光谱检测。结果证实了富含脂质成分的斑块易于发生PCI相关心肌损伤，而且这种情况下的心肌损伤更多是远端微血管障碍和栓塞引起的。（3）手术相关危险因素。支架扩张、边支支架置入、冠状动脉夹层形成、血管痉挛、远端栓塞、隐静脉移植都与冠状动脉微循环相关［23］。

3 PCI相关CMD的发病机制

临床中导致PCI相关CMD的病理机制多样，这些机制在不同临床条件下有所不同，但在同一情况下可能交互作用。（1）远端栓塞。对于PCI患者，其冠状动脉内膜存在不稳定或稳定动脉粥样硬化斑块。对于不稳定斑块，在PCI术过程中因操作可使其破裂，虽然不影响心肌灌注，但可能会释放炎症因子和血管活性物质，如内皮素-1，形成微栓。而冠状动脉中的中性粒细胞可能将微栓和炎症因子传播到远端，导致远端栓塞，引起微循环障碍甚至心肌梗死。当微栓阻塞冠状动脉毛细血管＞50%时，心肌灌注开始下降；微栓还可能加重再灌注损伤。对于稳定斑块，在PCI术中因操作可致其向不稳定斑块转变，进而产生上述反应引起CMD。（2）缺血损伤。PCI过程中可能出现冠状动脉夹层、血管急性闭塞、术中迷走反射血压低、冠状动脉低灌注、因病变复杂手术时间过长及球囊扩张时间过长等，这些会引起缺血症状，造成微血管功能异常。长时间缺血后在电镜下可观察到严重的毛细血管损伤，以内皮突起和膜结合物为代表的物质阻塞了毛细血管管腔，血管红细胞填充内皮间隙，这种改变伴有既往缺血区心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）的降低［24］。由于内皮细胞上P选择蛋白表达缺失，炎症细胞黏附内皮的现象很常见。此外，心肌间质水肿和心肌细胞肿胀压迫毛细血管和小动脉，进一步减少流经这些功能障碍血管的流量［25］。从而引起微血管结构异常，导致CMD。（3）再灌注损伤。当PCI成功后冠状动脉再灌注，此时冠状动脉中存在的中性粒细胞、血小板随血流填充至冠状动脉微循环，中性粒细胞-血小板聚集物进一步堵塞毛细血管腔，还会产生大量血管收缩物质和炎症介质，引起CMD和阻塞。此外，因缺血时间增长，心肌细胞内H+浓度增高，Na+/H+交换增强，细胞内Na+增加，导致细胞膜Na+/Ca2+交换增强，引起钙超载，血管收缩增强，导致线粒体膜渗透性转换孔的开放，加重钙超载，细胞内Ca2+浓度升高，引起心肌细胞肿胀。当再灌注时伴随着pH值的快速正常化，细胞外渗透压迅速恢复正常，细胞膜便发生破裂。同样，长时间缺血的中性粒细胞在心脏再灌注过程中释放氧化剂、蛋白水解酶和促炎介质，导致组织和血管内皮细胞损伤。受损内皮细胞释放缩血管物质，中性粒细胞和血小板共同促使冠状动脉微循环维持这种微血管收缩状态［26］，导致冠状动脉微血管结构异常，发生CMD。对于ST段抬高型心肌梗死患者，及时行急诊PCI实现再灌注是目前治疗的关键［27］。部分患者心外膜冠状动脉实现血运重建后，心肌再灌注却很少或者未成功，这种现象被称为“无复流”（no-reflow），现普遍被认为是微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）引起的。MVO引起CMD，最终影响心肌再灌注，导致预后不良［28］。1974年Kloner等［25］首次在动物试验中报道了MVO现象。所以无复流现象实质为冠状动脉微血管功能严重失调。（4）原发性血管收缩。在PCI术后，扩张部位和远端可能发生冠状动脉狭窄，因而术后CMD仍可能继续存在。这是由于可逆性的α-肾上腺素受体能介导冠状动脉微血管收缩所致，临床上表现为PCI术后仍有心肌缺血症状。

4 PCI相关CMD的防治

成功的PCI让患者获益，但PCI术后发生CMD则会减少甚至抵消获益，因此需进行预防和治疗。

4.1 机械性预防

（1）直接支架置入术。PCI术中操作不当引起CMD的情况不少见，如球囊过度扩张。一项研究显示，与球囊预扩张后支架置入相比，直接支架置入可以降低稳定型心绞痛患者PCI术后CMD的发生率［29］。而一项Meta分析发现，直接支架置入术在临床终点上并不优于球囊预扩张后支架置入术［30］。因此，这些研究结果还需要进一步临床验证。（2）远端和近端保护过滤器。目前临床上常用的防止微栓塞的血管远端保护装置是过滤器和抽吸导管（血栓切除术）。使用过滤器进行远端保护在大隐静脉移植物（saphenous vein graft，SVG）行PCI中似乎是有益的，但在冠状动脉行PCI中没有常规使用。SAFER试验［31］显示，在SVG中应用栓塞保护装置显著降低了围术期心肌梗死的发生率，且随访30 d时主要不良心血管事件的相对风险降低了42%。当远端保护装置在SVG干预中不可行时，近端保护装置是一种替代方法。

4.2 缺血预适应（ischaemic preconditioning，IPC）

IPC是指在冠状动脉病变支架置入术前，首先使用球囊多次、短时阻塞冠状动脉，造成短暂性心肌缺血，诱导机体对PCI术后缺血再灌注损伤的保护作用。这种内源性心脏保护现象机制是复杂的。Laskey等［32］研究了IPC在经皮穿刺冠状动脉腔内成形术期间的作用，将150例患者随机分为预处理组和对照组，预处理组通过两次冠状动脉球囊充气（间隔5 min）再行PCI，与对照组相比，预处理组患者肌酸激酶（reatine kinase，CK）升高率显著降低（7.1%比25%，P＜0.005）。通过对远离心脏的器官或组织进行短暂的非致死性缺血和再灌注，可以达到类似的心脏保护水平，从而避免了直接治疗心脏的需要，这种现象被称为远端缺血预适应（remote ischaemic preconditioning，RIPC）［33］。曾凯东等［34］研究了RIPC对成功行PCI ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉微循环灌注的影响，将受试者分为RIPC组与对照组，RIPC组术后校正的心肌梗死溶栓治疗试验（TIMI）帧数低于对照组［（18.12±6.4）帧比（26.04±8.55）帧， P＜0.001］，而术后1 h ST段回落率≥70%比例则高于对照组（88% 比 64%， P=0.014），差异均有统计学意义。这种心脏保护干预是非侵入性的、简单的，几乎没有成本，未见明显不良反应。

4.3 药物预防

（1）抗血小板药物。血小板活化在PCI相关心肌梗死的病理生理学过程中起重要作用，抗血小板药物是一线预防药物，以抵消PCI相关CMD。阿司匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制药能有效防止并发症或减少围术期心肌损伤。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制药通过特异性表面膜糖蛋白细胞受体附着在胶原蛋白和von Willebrand因子上并被激活。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体因其在血小板聚集中的核心作用而备受关注。一项Meta分析表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制药已在多项临床试验中显示可降低围术期梗死［35］。但目前只建议在冠状动脉内血栓形成风险高的患者中应用临床双联抗血小板方案［36］。（2）腺苷。腺苷是体内嘌呤核苷酸的代谢中间产物，是冠状动脉血流代谢调节的关键环节。低氧血症、冠状动脉低灌注等因素引起心肌供氧/需氧失调，最终使腺苷生成和释放增加，从而舒张冠状小动脉，增加心肌血流量，促进氧气释放。一项小样本随机研究发现，腺苷治疗组术后肌酸激酶同工酶增加值为（1.15±1.9）μg/L，对照组为（7.36±10.12）μg/L，表明腺苷能降低围术期心肌损伤的程度［37］。腺苷能否改善再灌注治疗中的微循环灌注尚有争议，需要更多循证医学证据。（3）他汀类药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药。研究发现这类药物除具有降脂作用外，还具有多种非降脂多效作用，包括改善内皮功能、减少氧化应激、减少血小板黏附、增加动脉粥样硬化斑块稳定性等［38］。一氧化氮被认为是心脏保护的重要信号分子，参与了他汀类药物治疗的其他多效作用，其多效性可能在临床疗效中扮演重要角色。（4）β 阻滞药。β 阻滞药一是通过降低心肌收缩力、心率和血压，进而降低心肌耗氧量，同时通过延长心脏舒张期增加冠状动脉及其侧支血供和灌注，来减少和缓解心肌缺血发作；二是可缩小梗死范围。一项研究报道显示，与对照组相比，PCI术前冠状动脉注射普萘洛尔（15 μg/kg）可减少PCI围术期急性心肌梗死的发生［39］。（5）曲美他嗪。曲美他嗪是一种哌嗪衍生物，具有舒张冠状动脉作用，因其附加的保护心脏的预适应特性而被广泛研究。曲美他嗪可保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内腺苷三磷酸水平的下降，保证离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。一项随机安慰剂对照试验表明，266例患者再灌注前30 min给予60 mg曲美他嗪负荷剂量，术后肌钙蛋白I水平显著降低［40］。但还需更大样本的研究提供进一步的循证医学证据。（6）尼可地尔。尼可地尔是腺苷三磷酸敏感的钾通道的开放剂。一项动物模型研究发现，尼可地尔有助于改善心肌血供，降低梗死心肌范围，还能减少中性粒细胞的活化［41］。郭文玉等［42］以冠状动脉慢血流患者为研究对象，将其分为A组和B组，A组给予尼可地尔治疗，B组给予阿托伐他汀治疗，结果认为尼可地尔可有效降低患者微循环阻力指数，改善冠状动脉微循环。

5 小结与展望

PCI相关CMD在临床中不容易识别，随着PCI的普及和冠状动脉微循环检测技术的发展，临床逐渐认识并重视PCI相关的CMD，治疗上也开始强调PCI相关CMD的防治。因此，我们需要及时发现PCI相关的CMD，并给予及时有效的干预。

我国近年来在诊断和治疗阻塞性心外膜冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease， CAD）方面取得了飞速的进步。但我们面临的挑战是超越传统心外膜CAD的认识，深入理解PCI相关CMD的危险因素、发病机制、诊断、预后、防治。这将需要标准化的非侵入性和侵入性诊断方案，更多和更大的随机对照试验，以及良好的合并微血管疾病的患者人群。