腹膜后软组织肉瘤预后因素及预测工具的研究进展

刘文帅， 徐 静， 王炯元， 杨 华， 童汉兴， 张 勇， 陆维祺， 周宇红

1.上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心，复旦大学附属中山医院南院普通外科，上海 200083 2.复旦大学附属中山医院普通外科， 上海 200032 3.复旦大学附属中山医院肿瘤内科，上海 200032

腹膜后肉瘤(retroperitoneal sarcoma，RPS)发病率仅占全部STS的15%～20%，其预后远较肢体STS预后差[1]。RPS患者5年总体生存率(overall survival，OS)为47%～70%，中位生存期为45～60个月[4-5]。与肢体STS相比，RPS具有较强的局部侵袭性及较高的局部复发(local recurrence，LR)率。肢体及体表STS患者常死于远处转移(尤其是肺转移)，但RPS患者常死于局部疾病进展[6]。Cheifetz等研究[7]发现，一半以上的RPS患者出现LR。影响RPS预后的因素较多，本文就影响RPS预后的相关因素及预测预后的相关工具作一述评。

1 RPS预后相关因素

1.1 年龄、性别 年龄、性别是最常见的临床参数。早期研究[5, 8-10]发现，RPS患者的OS与年龄、性别密切相关。一项入组2 920例RPS患者的研究[11]中，年龄较大及男性患者的预后较差。但另一项入组85例RPS患者的研究[12]中，年龄、性别与RPS患者术后复发及无病生存(disease-free survival，DFS)无明显相关，年龄小于50岁患者的OS可能较长，但差异无统计学意义。年轻RPS患者有较好的OS考虑可能与接受更多的治疗有关。但RPS患者年龄对其LR及DFS的影响尚不明确，需进一步研究。此外，女性患者OS优于男性患者的原因也待进一步研究。

1.2 病理学亚型 尽管RPS亚型多，但近90%的RPS为分化良好的LPS(well-differentiated liposarcoma, WDLPS)、去分化LPS(dedifferentiated liposarcoma, DDLPS)、LMS、SFT、MPNST[13]。这5种主要的RPS亚型患者的预后差异较大。其中，WDLPS及SFT的预后较好，其患者7年总体生存率均超过80%，而DDLPS、LMS及MPNST是复发及转移的高风险组织学亚型[13]。

LPS是最常见的RPS亚型[14]。根据LPS的形态学和细胞遗传学特点，将其分为5种类型[15]：WDLPS、DDLPS、黏液样/圆细胞LPS(myxoid/round cell liposarcoma, MLPS)、多形性LPS(pleomorphic liposarcoma，PLPS)及混合性LPS。WDLPS又分为3种亚型：脂肪瘤型、硬化型和炎性LPS。WDLPS和DDLPS是腹膜后最常见的LPS。WDLPS是一种缓慢生长的肿瘤，并常在局部复发，而转移潜能最小。DDLPS可能是原发性的，也可能由WDLPS发展而来，通常与较高的生长率和转移率有关。MLPS呈现明显的侵袭性及转移倾向，但发生在腹膜后罕见[16]。PLPS通常发生在老年人，易局部复发及转移(尤其是肺转移)[17]。混合性LPS是其中最罕见的类型，患者预后通常不良[14]。

LMS占RPS的20%，具有较强的侵袭性，患者病死率较高[18]。LMS的5年局部复发风险较低(10%)，但转移风险高(50%)[13,19]。与四肢深部的LMS相比，腹膜后LMS的预后较差，可能与肿瘤的位置及深度有关[20]。MPNST在RPS中较少，但恶性程度高、侵袭性强、转移率高[13]。MPNST患者预后较差相关的因素包括肿瘤低分化、体积大、复发性及NF1相关性[21-22]。大多数单发SFT是良性的，但形态学上呈明显恶性行为SFT的预后较差[17]。90%以上的SFT可通过手术切除治愈，但有较少的侵袭性极高的SFT可能发生复发或转移，患者7年复发率为10%[13,19,23]。SS患者的预后与法国癌症中心联合会(FNCLCC)分级和分期有关，年轻患者及肿瘤广泛钙化的患者预后较好[24]。尤文肉瘤及“尤文样”肉瘤的预后与治疗密切相关，未接受化疗患者的预后较差，而接受化疗的患者中有一半能治愈[25]。其他罕见类型的RPS，如促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、未分化/未分类肉瘤等都呈高侵袭性，预后较差[17,26]。

1.3 TNM分期 近年来，美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟(AJCC/UICC)颁布的第8版肿瘤分期手册虽然较第7版分期有了较大的变化，但对患者预后的预测能力仍较弱。

第7版AJCC分期手册将所有STS按照肿瘤级别、肿瘤大小、淋巴结情况以及远处转移情况进行分期[27]。该分期中，肿瘤大小也仅分为2类：大于5 cm和小于5 cm。而RPS体积多较大，小于5 cm者较少。另外，即便是肿瘤体积较大的RPS，淋巴结转移和远处转移发生率也较低。与RPS患者预后密切相关的因素是肿瘤级别和肿瘤大小，而肿瘤级别所起的作用可能更大。但第7版AJCC分期并未强调肿瘤级别对预后的影响。

为此,本文提出一种基于高斯过程回归的电力负荷预测算法。算法首先基于高斯模型设计电力负荷预测模型,然后采用遗传算法对超参数进行优化。此外,为提高算法效率,算法还将输入数据进行白化和归一化处理。仿真数据显示,与传统神经网络算法和支撑向量机算法相比,该算法收敛快,预测误差小。

第8版AJCC分期手册较第7版有了较大的变化[27]：首先，根据肿瘤的解剖部位(躯干及四肢、腹膜后、头颈部、腹部和内脏器官)对STS也进行了分类；其次，将肿瘤T分级分为4类(小于5 cm、5～10 cm、10～15 cm、15 cm以上)；此外，该分期系统还纳入了FNCLCC分级，而FNCLCC Ⅱ级及Ⅲ级RPS患者的OS及DFS明显差于Ⅰ级患者(P<0.001)[28]；纳入的Gronchi列线图，有助于临床医师根据临床参数初步判断原发性RPS患者手术切除术后7年的OS及DFS。然而，该分期系统参考四肢STS分期，腹膜后间隙的解剖远较四肢复杂，因此该分期对RPS指导价值有限。而且，新分期系统尚无法预测RPS患者术后是否需要辅助治疗、术前能否接受新辅助治疗。

1.4 手术范围及切缘

1.4.1 手术范围及切缘选择 STS的原发部位也对患者预后有重要影响，而RPS的预后较躯干及肢体STS差[2]。RPS初次完整手术切除患者10年总体生存率约为46%[2]。对于局限性RPS，肿瘤及周围受累脏器的整块切除仍是其标准治疗方法。肉眼可见的完整切除(R0/R1切除)可以提高局限性RPS患者的生存率，但易局部复发，若术中肿瘤破裂，则局部复发率进一步升高[29-33]。由于RPS与重要结构毗邻，因此在达到肿瘤切除后局部控制同时，应重视重要脏器功能的保留。

目前，RPS的切除范围尚无定论，争议的焦点在于是否需要切除邻近组织及肉眼上未观察到受侵犯的脏器[34-35]。早期，RPS切除的范围仅限于被肿瘤直接侵犯的器官[36]，患者术后5年复发率为42%～59%[30-31]。为降低RPS术后复发率，意大利癌症中心及法国外科协会提出，将肿瘤大范围整块或完整间隔室切除未受侵犯脏器，以获得肿瘤周围足够的边缘或使其达正常组织[37-39]。2009年，Bonvalot等[39]报道了完全间隔室切除术的结果，该手术切除了邻近脏器及未受累的脏器，包括前方的结肠、肾脏及后方的腰大肌，3年局部复发率较单纯切除受累脏器切除术降低(10%vs50%)，但OS未见明显获益。同样地，Gronchi等[37]尝试切除肿瘤周围1～2 cm的组织及器官，发现可降低粗略计算的局部复发率，但OS无明显改变。

另一方面，选择需要切除的邻近脏器也是一个挑战。结肠、肾脏及腰大肌常被切除，且相关并发症发生率较低，而其他脏器如神经、血管、胰腺、十二指肠等脏器切除后则并发症较高[40]。由于缺乏标准化的术后病理取样的评估方法，肉瘤手术的切缘的评估仍然悬而未决。将切除范围扩大到邻近未侵犯的器官可以提高R0切除率。然而，将R1切除转化为R0切除的获益存在争议，目前更提倡避免R2切除。在肉瘤中心选择性地对某些组织学亚型(如高级别DDLPS)的RPS患者实施间隔室切除可能有益，但应评估改善局部复发与保持长期功能及减少并发症之间的平衡。

1.4.2 影响手术范围及切缘的因素 RPS的组织学亚型除能影响LR或远处转移方式，也能够影响局部脏器侵犯的可能性及手术切除的必要性。目前已证实RPS实际上能侵入邻近脏器[36, 41-42]，这有助于指导手术切除范围的确定。研究[43]发现，组织学上器官的侵犯(histological organ invasion, HOI)是较差的5年OS的独立预测因子(34%vs62%,P=0,04)；不同组织学类型的RPS有不同的HOI，其中DDLPS、LMS、WDLPS患者的HOI率分别为61%、56%、40%；肾脏是最常见的切除器官(n=57, 48%)，但仅9例肾脏显示HOI(16%)，且患者均为DDLPS。这表明，在不损坏肿瘤包膜或肾脏及输尿管血供的前提下，对于LMS或WDLPS患者保留肾脏是合理的。结肠也常被切除，因为其代表腹膜后的前边界，在25%切除结肠标本中发现了HOI，其中60%为具有较低侵袭的WDLPS患者。然而，上述研究没有明确最佳切除范围，而是根据组织学类型确定肿瘤生物学特征，从而指导最小可能的切除范围。

对于复发性或转移性RPS患者，再次手术可能使其受益。在转移性的RPS患者中，再次手术后5年OS明显改善(34%vs11%,P=0.008)[44]。RPS局部复发的病理类型主要为LPS，而远处转移的病理类型主要为LMS。在复发性RPS患者中，与未接受手术者相比，接受再次手术的患者5年OS明显提高(43%vs11%,P<0.000 1)[44]。在转移性RPS患者中，发生远处转移的时间及是否为LMS亚型(P<0.01)是其重要独立预测因素；对于RPS局部复发患者，与其预后相关的独立预测因素包括首次复发的时间及是否获得再次完整切除(P<0.000 1)[44]。

由于RPS的罕见性和复杂性，建议患者到有多学科团队的肉瘤诊治中心接受评估。与综合性医院相比，肉瘤诊治中心中患者的OS约提高20%[13]。每个中心接受治疗的患者数量及由专业的肉瘤外科医师进行手术是高R0/R1切除率和低局部复发的重要预测因素[39,41]。研究[45-46]证实，在肉瘤诊治中心行RPS手术患者的OS明显优于在社区癌症中心行手术的RPS患者，并能提高R0切除率、降低切缘阳性率、延长R1/R2患者的OS(P<0.05)。

1.5 化 疗 蒽环类药物是第1个被证实在STS的全身化疗中明确有效的药物。目前，阿霉素仍是转移性STS患者标准一线治疗药物。一些随机对照试验(RCT)[47]表明，尽管在一线化疗中增加异环磷酰胺可以提高反应率，但OS获益尚不确定。目前，没有Ⅰ级证据支持对可切除的RPS常规使用新辅助或辅助化疗[48-49]。美国国家癌症数据库(NCDB)也未发现任何辅助化疗对切除RPS患者的OS有益，而接受化疗者亦不足1/3[49]。一项入组3 892例患者的回顾性研究[50]发现，在高级别(G3)和(或)体积较大(直径>10 cm)的RPS患者中，辅助化疗也并没有延长其OS。

当预测RPS对化疗有反应时，建议最好在手术前进行化疗，以便对微转移灶进行早期治疗，并评估反应[51]。然而，在STS中应用最广泛的阿霉素仅在15%～35%的患者中能诱导应答[52-53]。在临床实践中，新辅助化疗(包括或不包括放疗)一般应用于更大、更高级别的RPS，特别是可能需行多脏器切除的RPS患者[50]，新辅助化疗也常与放疗联合[52-53]。NCBD数据中，新辅助化疗未能使RPS患者的OS延长，反而降低了OS[49]，但这其中不乏选择性偏倚的因素。一项研究[54]发现，术前新辅助放化疗可以使RPS患者7年OS及DFS分别达63.2%及46.6%，其中多数患者可以耐受术前新辅助化疗联合放疗带来的不良反应。然而，对诊断时可切除的肿瘤采用新辅助化疗可能会导致失去手术治疗机会。目前，新辅助治疗在RPS中的作用仍不确切，也迫切期待来自跨大西洋肉瘤协作组(STRASS)的RCT数据。

1.6 放 疗 放疗在肢体及躯干STS中的作用已得到共识：与单纯手术相比，放疗有助于降低其局部复发[1]。降低局部复发对RPS来讲尤其重要，但考虑到放射性肠炎及放射性肾病等放疗相关不良反应，不宜将肢体STS辅助放疗经验直接应用于RPS中。

一些回顾性研究[55-57]表明，经35～50 Gy辅助放疗后，RPS局部复发率降低。FNCLCC的一项回顾性研究[58]表明，手术联合辅助放疗较单独手术提高了RPS患者的5年局部无复发生存率(55%vs23%)。Catton等[59]一项回顾性研究得出类似的结果，但发现放疗后并发症较高。随着对RPS初次扩大手术的日益普及、对新辅助放疗优势的认识及对辅助放疗引起相关并发症的重视，术后放疗已逐渐被减少采用。

新辅助放疗相对于辅助放疗在理论上的优势在于：首先，新辅助放疗能准确地定位肿瘤，从而能降低对肿瘤周围邻近脏器的毒性作用；其次，能缩小肿瘤体积，并能使肿瘤假包膜增厚，提高R0切除率，降低局部复发或腹膜种植率[60-61]。最早研究[62]发现，新辅助放疗后再行手术能改善RPS患者的LR及RFS。 NCDB数据表明，尽管新辅助放疗能够提高手术阴性切缘概率(77.5%vs73.0%，P=0.014)，但并未能提高患者的5年OS[63]。RPS术中放疗亦有报道[64-65]。术中放疗可使RPS患者获得长期生存及较好的局部控制，但易引起不良反应。

最近， NCDB的回顾性研究[66]比较了新辅助放疗和手术对腹膜后LPS预后的影响，发现新辅助放疗能够改善患者的中位OS(129.2vs84.3 个月；P=0.046)，但该研究并未报道其他亚型对新辅助放疗的反应性。新辅助放疗在可切除RPS中的作用尚不清楚，而国际合作的Ⅲ期临床试验(EORTC 62092-22092 STRASS)将会进一步明确其作用。预期该结果可能提示新辅助放疗有助于改善可切除RPS的局部复发率，同时有助于探索不同组织学类型及组织学分级RPS对放疗的影响。上述结果提示，放疗可能在RPS的治疗中发挥重要作用，但放疗时机及与手术结合应用尚需进一步探讨。

1.7 其他因素 除上述因素外，影响RPS预后的因素还包括人种、是否为多灶性、医师经验等。此外，随着基因组学、蛋白质组学、免疫学等相关学科的不断发展，以及对RPS认识的不断深入，目前亦发现部分基因或蛋白的表达与其某些病理类型的预后密切相关[67-72]。

2 RPS预后预测工具

列线图可用于以多指标联合诊断或预测疾病发病或发展，是目前中最常应用的RPS预后预测工具。使用列线图时，需定位预后参数，并画一条垂直的线到点轴，赋予该预后相关变量相应的分数，将每个变量的分数相加即为总分。在总分轴上找到相应位置，即可大体预测患者的预后情况，主要包括OS、DFS、局部复发或远处转移的粗略累计发生率、无局部复发或远处转移的粗略累计发生率、无局部复发或远处转移的生存时间。列线图是一综合多变量的图例，其中每个变量对预后贡献的价值都被作为关键因素包括在内。在临床实践中，列线图应用的最重要的目的是预测特定事件在特定时间发生的概率。

Anaya等[73]及 Ardoino等[74]设计了预测RPS生存相关特异的列线图。入组的协变量包括组织类型、手术切除完整性及手术切缘、年龄、肿瘤大小、肿瘤的多灶性、原发、复发等。虽然这2个列线图不同程度地预测了RPS患者的生存及预后情况，但存在入组患者的病理学类型有限、未将年龄的变量性质进行分类、未将肿瘤大小与病理类型结合讨论等不足，且受限于病例数、病理类型的复杂性和治疗方式的多样化，未能通过外部有效性验证。

2013年，Gronchi等[28]采用多变量Cox回归分析分别建立了RPS的7年OS、DFS预测列线图，均具有预测意义，并经外部验证有效。该列线图入组523例患者，由来自3个主要肉瘤诊治中心的数据组成，有效减少了选择性偏倚。OS列线图纳入的变量包括：年龄、FNCLCC分级、肿瘤大小(连续变量)、组织学类型(LMS、DDLPS、WDLPS、MPNST、SFT、UPS及其他病理类型)、多灶性、切除范围(完全切除或不完全切除)。而DFS列线图纳入的变量仅包括肿瘤大小、FNCLCC分级、组织学类型、多灶性等变量。列线图将年龄及肿瘤大小作为连续变量，患者数及组织学类型也较Anaya等[73]及Ardoino等[74]的列线图有所增加。这2个列线图也经过了3次外部验证(包括不同种族)，均显示出很好的校正及鉴别能力。Gronchi列线图是目前唯一经过外部验证有效的RPS预测工具。根据该列线图，已开发出一款名为“Sarculator”的软件，且该软件能在智能手机或平板电脑上应用。

然而，Gronchi列线图尚缺乏长期随访资料，不能预测10年及以上的OS及DFS，且对手术及术后辅助治疗的指导意义不大，尚需不断纳入并更新治疗及随访资料，数据也需及时更新。此外，受限于RPS的罕见性及病理复杂多样性，不论是Anaya等[73]、Ardoino等[74]、还是Gronchi等[28]都没有设计出RPS亚型特异的列线图。

3 小结及展望

RPS病理类型繁多、发病率低，目前认识尚不够充分，因此对其预后预测参数及工具的完善就需要多中心合作。多中心合作不仅能提供足够的数据，也可以有效避免选择性偏倚。目前，STRASS正在进行一项“腹膜后肉瘤登记”的前瞻性观察研究，旨在建立RPS的高质量数据库，有望为RPS患者预后参数的选择及预后工具的建立提供有力支持。

RPS不同病理类型患者的预后差异巨大，同时同一病理类型不同病理亚型的治疗及预后亦有很大差别。因此，建立不同病理类型/亚型的RPS预后预测工具也是必要的。目前所设计的RPS预测参数及工具主要基于术后的相关临床参数，而对于初始不可切除或“临界”可切除的RPS患者尚缺乏相关数据。而且，RPS复发或转移后，患者常转诊至其他肉瘤诊治中心或更换治疗医师，导致随访中断或数据丢失，因此目前仍缺发复发/转移相关的预后预测工具。这提示今后应加强各数据库之间的共享及合作，以筛选与复发/转移高风险的相关预后因素，进而提前干预。随着基因组学、蛋白质组学、免疫学等相关学科的发展，相关基因或蛋白将不断被发现并纳入预测工具，进而提高其预测预后的能力。此外，随着对肉瘤认识的逐渐深入及新药物的研发，肉瘤患者的治疗日新月异，因此预测参数及工具需要不断更新。

此外，RPS患者个体及肿瘤情况差异较大，因此对于RPS患者，应通过多学科讨论，制定患者个体化的治疗策略。而个体化的预后参数及工具对指导患者咨询、制定治疗策略、规划患者随访等具有重要作用。