《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)》解读

钟晓南 胡学强

作者单位：510630 中山大学附属第三医院 神经内科

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是最常见的特发性炎症性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory-demyelinating diseases，IIDDs)之一。其临床表现复杂多样且缺乏特异性辅助检查指标造成MS诊断的难题，同时MS因其高致残率为治疗带来了挑战。目前国际上的一些MS诊治指南和共识多基于西方人群数据制定，因此我国神经免疫专家一直致力于定制适合我国的MS诊断和治疗专家共识。2006年，中华医学会神经病学分会和中华神经科杂志编辑部首先制定了《中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断和治疗专家共识 (草案)》[1]。随后，中华医学会神经病学分会神经免疫学组和中国免疫学会神经免疫分会于2010年制定了第一版《中国多发性硬化诊断和治疗专家共识》(以下简称“2010版MS专家共识”)[2]，并在2011年[3]、2014年[4]做出了部分修正和完善。为补充修订近年MS诊疗的进展，最新一版的《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)》[5](以下简称“2018版MS专家共识”)已经发表，现就新版专家共识中一些重要的修订进行解读。

1 重新定义多发性硬化

MS的受累部位是其概念的重要组成部分。既往的共识只描述了MS累及中枢神经系统(central nervous system，CNS)，未具体说明MS的好发部位。《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2014版)》(以下简称“2014版MS专家共识”)中指出MS是“以CNS白质炎症性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病”。而在2018版MS专家共识中，MS的定义为：一种以CNS炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。

按照2018版MS专家共识的定义，MS的受累部位不局限于白质，只是以白质受累为主。这一修订体现了对MS病理变化认识的进展。白质是MS病理改变最为明显的区域，同时由于MRI对局灶白质病灶的高敏感性，MS患者白质病灶的MRI特点是现行MS诊断标准的重要组成部分。事实上，在病理学研究中MS的灰质病灶已经被发现了数十年，但由于灰质病灶在传统MRI上不能很好地显示，导致对MS灰质损伤的低估。近年来通过新的影像学技术已经可以在MS早期发现患者的灰质病灶[6]，并且可以观察到这些灰质病灶中的炎性反应证据[7]。2016年MAGNIMS MS影像学诊断标准[8]就提出了以“皮层/近皮层病灶”代表皮层旁病灶、皮层病灶或两者同时受累，以此来代替旧诊断标准中的“近皮层病灶”。而在2017年的McDonald MS诊断标准[9]中也指出皮质病灶可以用于证实MS的空间多发性。这些国际指南共识的修订充分体现了MS灰质病灶的重要性。因此，中国专家在2018版MS专家共识中重新定义了MS的概念，使其概念更能体现病理改变和影像学特点。

2 更能体现疾病病情的MS临床分型

MS的临床分型对MS患者的治疗选择和预后评估均具有重要意义。自2010版MS专家共识开始，MS的临床分型一直沿用1996年美国国家多发性硬化学会制定的分型标准[10]，把MS分为复发缓解型(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)、继发进展型(secondary-progressive multiple sclerosis，SPMS)、原发进展型(primary-progressive multiple sclerosis，PPMS)和进展复发型(progressive relapsing multiple sclerosis，PRMS)。同时根据MS的发病情况及预后提出了2种与国际通用临床分型存在一定交叉的少见临床类型，即良性型MS和恶性型MS。在新的2018版MS专家共识中，MS临床分型采用了最新的2013年国际分型[11]，即MS分为RRMS、SPMS和PPMS，同时仍然沿用良性型MS和恶性型MS的分型。

新旧分型虽然在命名上重叠，但两者对MS的划分条件和标准有着本质上的区别。旧MS临床分型主要依据患者的临床病程作为分型依据，缺乏MRI、生物学和其他相关标记物，使其不能贴切地反映MS的临床特点和发病机制。新的MS临床分型需要通过临床复发、影像学等其他客观临床资料综合评估MS的“疾病活动性”和“疾病进展性”。当引入“疾病活动性”的概念后，既往PRMS的分型将不复存在：有急性发作的PPMS(符合之前PRMS的标准)可被纳入“活动性PPMS”；而无急性发作的PPMS患者纳入“非活动性PPMS”[11]。新分型标准可以反映疾病的炎性(疾病活动性)和变性(疾病进展性)进程，有利于辅助疾病的治疗决策和预后判断。

3 更敏感和特异的MS诊断原则和标准

2018版MS专家共识还对MS诊断原则做出了一些修订。其中一个修订是无论在诊断原则或诊断标准都强调了脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)检查特点的重要性。该修订也与新版的国际MS诊断指南相一致。2017年McDonald MS诊断标准提高了典型CSF表现在MS诊断中的地位，推荐在典型的临床孤立综合征(clinical isolated syndromes， CIS)患者和临床或MRI证实空间多发性的患者，当出现CSF特异性寡克隆带时可以做出MS的诊断[9]。同时还建议患者在一些病情不支持典型MS诊断的情况下进行CSF检查，如临床和MRI证据不足以支持MS的诊断，尤其是考虑开始治疗时；发病症状不典型，包括进展性病程(PPMS)；临床、影像学和实验室检查不符合典型的MS；MS少见人群(如儿童、老年人和非白种人)等情况[9]。因此，我国2018版MS专家共识推荐的MS诊断原则和诊断标准适应MS诊断的最新进展。

2018版MS专家共识在MS诊断的影像学证据方面也增加了一些新内容。例如建议有条件的单位，除DWI外推荐其他所有序列的MRI检查采用3D扫描后薄层重建。这一修订符合国内外影像学诊断标准的发展趋势[8，12]。应用新的影像学技术有助于为MS的诊断提供更准确的信息。另一方面，新版专家共识增加了脊髓MRI的推荐意见。建议在脊髓受累为首发症状、原发性进展性病程以及在MS少见的人群中考虑MS，或者需要进一步资料增加诊断的可靠性时进行脊髓MRI检查，推荐序列包括矢状面T1、T2，连续横断面T1、T2，以及增强后矢状面、横断面T1。事实上，脊髓MRI对MS的鉴别诊断以及部分MS患者的临床分型、病情评估具有重要意义。例如在既往各版的McDonald MS诊断标准中，脊髓MRI病灶在一些情况下具有辅助诊断意义。因此新的修订提高了MS诊断的敏感性和特异性[8-9]。

在诊断标准方面，2018版MS专家共识推荐采用2017年McDonald MS诊断标准，建议该诊断标准适合我国人群，但提醒应注意排除视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)等其他相似疾病。NMOSD在亚裔、拉丁美洲裔人群发病率高，而McDonald MS诊断标准主要根据欧美患者的特点制定，没有充分考虑MS与NMOSD的鉴别，使得许多NMOSD患者也符合McDonald MS诊断标准而误诊为MS。因此，NMOSD的排除对我国人群MS患者的鉴别诊断具有重要意义。

对于儿童MS，2018版MS专家共识指出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体在儿童MS检出率高于成人MS 。在临床研究中，最初发现MOG-IgG与MS、急性播散性脑脊髓炎[13-14]、血清水通道蛋白-4抗体阴性的NMOSD和视神经炎等有关[15-16]，但没有某一种IIDDs可以囊括MOG-IgG阳性患者的所有表现。因此，新版专家共识提出的这一观点值得引起重视，提示需要更多的临床和基础研究来阐明MOG-IgG与MS的关系。

在MS的早期诊断中，2018版MS版专家共识强调了CIS诊断中客观证据的重要性。该共识指出在诊断CIS时，神经系统查体、影像或神经生理学检查所示应与CIS的解剖位置相对应，当患者仅有主观改变的症状时，临床应谨慎以此作为当前或以前的疾病发作证据[17-18]。

放射学孤立综合征(radiologically isolated syndrome，RIS)也被写入中国MS专家共识。RIS定义为：无神经系统表现或其他明确解释而MRI中出现强烈提示MS的表现的情况[19-20]。这一修订使早期MS患者的诊断证据更为客观充分，有助于MS的早期诊治。

4 更适合国情的MS治疗策略

治疗部分是2018版MS专家共识修订内容最多的板块之一。与2014版MS专家共识的差别之一是MS急性期大剂量激素冲击治疗的具体方案。在旧的专家共识中，病情严重者或激素大剂量治疗期间疾病仍进展者，建议在大剂量激素冲击后使用剂量阶梯依次减半的方案直至减停。在2018版专家共识则建议可直接改为口服治疗并继续逐渐减量至停用。越来越多证据表明延长激素用药时间对MS的神经功能恢复无长期获益，同时延长激素应用时间可能导致其副作用增加。因此，新的治疗方案可能将更有效改善患者预后并减少药物副作用。

在缓解期治疗方面，2018版专家共识更新了目前国际上已批准上市的13种疾病修正治疗(disease modifying therapy，DMT)药物，并修订了符合我国国情的药物治疗推荐方案。这一修订增加了共识的实用性，使其更贴近临床实践。新版专家共识推荐已确诊的复发型MS患者(RRMS和有复发的SPMS患者)可给予特立氟胺(teriflunomide)治疗。该药是中国食品药品监督管理局批准上市的口服DMT药物。全球多中心的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验TOWER研究证实了特立氟胺对复发型MS的有效性[21]，根据我国32家参与TOWER 研究医院的数据，我国MS患者与全球总体人群分析结果趋势一致[22]。而TOPIC研究作为另一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，也表明特立氟胺对CIS患者的疗效。此外，以特立氟胺作为代表的口服DMT药物，因其便利的用药途径有可能提高患者的用药依从性。另外，注射用重组人β-1b干扰素是中国食品药品监督管理局批准上市的另一种DMT药物。在新版共识中增加了重组人β-1b 干扰素在我国人群应用的多中心回顾性研究证据来支持其对我国MS患者的有效性[23]。国内的研究证据对于指导我国MS患者用药具有更深远的意义。此外，新版共识还推荐已确诊的复发型MS患者(RRMS和有复发的SPMS患者)可给予阿仑珠单抗(alemtuzumab)治疗。

2018版MS专家共识在治疗策略方面也进行了修订。2014版MS专家共识推荐患者根据病情轻重依次选用一线、二线或三线药物。但有时患者的整个治疗过程存在很多值得注意的细节，并且往往需要更为个体化的治疗选择。在2018版专家共识中，MS的推荐治疗策略更加具体和详细，更具操作性。如新版专家共识对使用DMT的临床机构作出了建议，指出这些临床机构应具备提供随访、评估、监测药物不良反应及毒性作用和及时妥善处理治疗中问题的能力；并且对CIS患者、活动性RRMS和仍有复发的SPMS患者等具体人群的用药都做了详细的治疗方案推荐[5]。

同时，2018版专家共识增加了MS患者妊娠期和哺乳期的治疗策略推荐，对MS患者妊娠时机的选择、妊娠期和产后的诊疗方案都有详细的说明[5]。该修订对MS患者具有重要意义。MS多在中青年发病，而该年龄层患者正处于生育年龄，急需规范妊娠期和哺乳期MS患者的诊疗方案来指导他们顺利度过生育期。

综上，最新版的《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)》在MS的定义、临床分型、诊断标准和治疗策略方面都作了新的调整，更能体现MS的发病机制和疾病进程，更适合我国MS患者的临床特点，而且更具有临床操作性。随着MS研究的不断进展，我国的MS诊治共识在将来定会进一步更新和完善。