无症状菌尿与脊柱术后手术部位感染相关性的研究进展

孙泽正余可谊

（1.中国医学科学院北京协和医学院，北京100005；2.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京100730）

随着新技术和新材料的出现，脊柱外科在近几十年中蓬勃发展，脊柱手术的理念和方式也日新月异，但是脊柱手术带来的并发症也不容忽视。手术部位感染（surgical site infection，SSI）是脊柱手术的严重并发症之一，探寻其发生的危险因素并进行积极预防和干预的意义重大。无症状菌尿（asymptomatic bacteriuria，ASB）作为脊柱手术围手术期常见的合并症，其与脊柱术后SSI的关系仍存在争议，是否对其进行筛查和干预成为脊柱外科领域亟待解决的问题。本文就SSI与脊柱术后SSI的相关性做一综述。

1 SSI和ASB的定义

1.1 SSI的定义

SSI是脊柱手术的严重并发症之一，美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）将SSI定义为无内置物术后30 d内、有内置物术后1年内发生的与手术相关的感染，包括浅表切口感染、深部切口感染及器官/组织间隙感染[1]。但也有文献报道，在脊柱内固定术后1年以上仍可发生迟发性感染。因而，目前国际上对于脊柱术后SSI尚无严格和统一的定义[2，3]。脊柱术后SSI的发生率随手术方式而异，文献报道其发生率为0.7%～12.0%，即使严格保证术中无菌以及预防性应用抗生素，SSI也难以避免[4]。目前多项研究均证实，老年、肥胖、糖尿病、营养不良、ASA分级＞2级、异体输血、后入路、多节段、脊柱手术史等均为脊柱术后SSI的危险因素[4-6]。SSI的主要临床表现包括伤口红肿渗液、体温持续升高、疼痛加剧等，其常会增加治疗费用、延长住院时间、需要取出内固定物，甚至会造成中枢神经系统感染和死亡。细菌培养阳性是诊断SSI的“金标准”。脊柱术后SSI的致病菌以革兰氏阳性菌为主，其次为革兰氏阴性菌和厌氧菌，其中约1/4～1/2的感染为混合感染。Abdul-Jabbar等[7]统计了239例脊柱术后感染的患者，85%的感染者为革兰氏阳性菌感染，以金黄色葡萄球菌（45.2%）、表皮葡萄球菌（31.4%）、肠球菌（17.6%）为主，还有30%的感染者中培养出了革兰氏阴性菌，包括大肠埃希菌（10.0%）、铜绿假单胞菌（5.9%）、肠杆菌（5.4%）等。但是，革兰氏阴性菌很少寄生在人体皮肤表面，而多寄生于人体的胃肠道、泌尿生殖道中。因此Trinh等[8]提出，导致SSI的革兰氏阴性菌可能部分源自泌尿道。脊柱手术患者围手术期常发现泌尿系统异常，如症状性泌尿道感染及无症状菌尿等，其与术后SSI是否相关及如何干预成为脊柱外科医师无法忽视的问题。

1.2 ASB的定义

ASB又称为无症状尿路感染，是指在患者的尿液检查中分离出一定量的细菌，而患者无任何尿路感染的症状和体征。根据美国传染病协会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）指南[9]，以下标准中满足任意1项即可诊断ASB：①对于无症状女性，2次排尿标本菌落计数≥105cfu/ml，且菌种相同；②对于无症状男性，1次排尿标本菌落计数≥105cfu/ml；③无论男性或女性，1次导尿标本菌落计数≥102cfu/ml。ASB在绝经前健康女性中的患病率为1.0%～5.0%，而在绝经后女性（2.8%～8.6%）、糖尿病（9.0%～27.0%）、脊髓损伤（23%～89%）、血液透析（28%）及导尿管留置（短期9%～23%，长期100%）等患者中的患病率明显升高，大肠埃希菌通常是患有ASB的女性患者中最常见的病原菌。根据2005年IDSA指南，只在妊娠期女性及会导致黏膜出血的泌尿外科手术患者中推荐筛查和治疗ASB，而在绝经前非妊娠妇女、糖尿病女性、社区老年人、失去自理能力的老年人、脊髓损伤患者、留置导尿管患者中则无需进行筛查和治疗。然而，对于肾移植术、关节置换术等其他情况，目前虽有少量研究，但仍缺乏有力证据[10]，脊柱手术亦是如此。

2 ASB与SSI的关系

已有研究证明，术后泌尿道感染（urinary tract infection，UTI）是脊柱术后SSI发生的危险因素[11]。但ASB作为UTI的特殊情况在临床中具有迷惑性，一方面因为其没有明显临床症状及体征而容易被忽视，另一方面又因为菌尿的存在而容易被过度重视。对于围手术期ASB的研究在肾移植术、原位新膀胱术、关节置换术等领域均有报道[10]。但在脊柱手术围手术期，ASB的发生率仍缺乏相关报道，其与SSI的关系也不甚清楚。Lee等[12]发表的1篇有关脊柱手术术前ASB与术后SSI关系的回顾性研究纳入了355例行腰椎手术的老年女性患者，这些患者术前均行尿液筛查，术中使用三代头孢菌素预防SSI至术后7 d，未对ASB进行特殊治疗。该研究中术前ASB的发生率为11.8%，术后SSI的发生率为4.2%。该研究对术后感染的多个危险因素进行了多元回归分析，结果显示ASB并非腰椎手术发生术后SSI的独立危险因素，而ASB患者术中留置导尿管是术后SSI的危险因素，认为可能与导尿管损伤泌尿道黏膜导致细菌的血源性传播有关。在ASB合并SSI的9例患者中，有5例感染部位的细菌培养阳性，其中3例的病原菌与尿培养一致，且均曾留置导尿管，分别为表皮葡萄球菌2例、金黄色葡萄球菌1例。该研究表明，ASB患者术中留置导尿管是脊柱术后SSI的危险因素，可能与导尿管在置入或留置过程中损伤泌尿道黏膜导致细菌入血相关，而ASB本身并非术后SSI发生的独立危险因素。但该研究中SSI的病例数较少，且导尿管置入是之后分析所添加的变量。ASB是否增加脊柱术后SSI的发病风险仍有待更多的研究进行验证。

3 ASB增加SSI风险的可能原因

目前研究认为，ASB可能与脊柱术后SSI存在相关性，但ASB并非SSI的独立危险因素，ASB增加SSI的发生风险可能与以下途径有关：①局部污染：泌尿道内定植的细菌可能在围手术期随尿液直接或间接污染手术伤口，导致SSI的发生。Olsen等[13]发现术后尿失禁是脊柱术后SSI的独立危险因素（OR=8.2，P＜0.05），尿失禁患者中ASB的患病率较高，且尿液易污染自身皮肤和床单，可能与SSI的高风险相关。Abdul-Jabbar等[7]发现在革兰氏阴性菌所致SSI的脊柱手术患者中，涉及的脊椎平面越低则发生SSI的患者越多，而只涉及颈椎的患者SSI发生率极低；Olsen等[14]也发现脊柱手术中涉及颈段是SSI的保护因素（OR=0.4，P=0.017）。上述两项研究提示，脊柱手术涉及的脊椎平面越低（越接近会阴区），更易受到尿中病原菌的直接或间接污染。②血源性传播：泌尿道内的细菌可由黏膜破损处入血，而后经血液循环到达手术伤口造成感染。Lee等[12]研究发现ASB合并导尿管留置是脊柱术后SSI的危险因素，提示导尿操作损伤尿道黏膜可能导致细菌的血源性传播。但Núñez-Pereira等[11]研究发现脊柱术后UTI合并SSI的22例患者中仅1例发现菌血症。上述两项研究提示，即使血源性传播是细菌从泌尿道到达手术部位的途径之一，也可能只是一种少见情况。③其他因素致机体易感：ASB与SSI存在着一些共同的危险因素，如老年、糖尿病等，而这些因素可能是导致ASB患者更易发生SSI的原因。Sousa等[15]发现在ASB合并SSI的关节手术患者中，感染部位与尿液中培养的病原菌均不一致，即两者不具有病原学的一致性。该研究表明，ASB提示患者可能存在免疫功能低下，更容易发生SSI等并发症。

4 ASB的筛查与干预

通常，脊柱术后SSI的病原菌以革兰氏阳性菌为主[7]，头孢唑林作为第一代头孢菌素，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰氏阳性菌具有较强的杀菌作用，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌等革兰氏阴性菌作用较弱。由于头孢唑林同时具有半衰期长、成本低的优点，且可以显著降低脊柱术后SSI的发生率，被公认为脊柱手术中预防性抗生素应用的首选[16]。而ASB的发生则以革兰氏阴性菌为主，如果根据细菌培养和药敏结果对脊柱手术患者进行额外的抗生素治疗或替代性抗生素预防，更多情况下可能需要覆盖革兰氏阴性菌，由于缺乏相关研究，其意义仍不明确。Núñez-Pereira等[17]进行了一项包含236例胸腰椎后路椎体融合内固定手术患者的回顾性队列研究，队列A使用头孢唑林进行标准抗生素预防，而队列B对具有泌尿道细菌定植高风险的患者进行术前尿液筛查，这些风险包括住院时间超过7 d、导尿管留置、神经源性膀胱、尿失禁史、复发性UTI史，对于所有患者均根据2009年北美脊柱外科协会（North American Spine Society，NASS）指南和尿筛查结果进行个体化抗生素预防，尿培养阳性患者还进行额外的抗生素治疗。结果发现，队列A中9.3%的患者发生SSI，其中68.2%为革兰氏阴性菌感染，而队列B中有6.3%的患者发生SSI，仅33.4%归因于革兰氏阴性菌。虽然对于降低总SSI发生率方面并未得到显著性差异（P＞0.05），但在降低革兰氏阴性菌所致SSI发生率方面，术前尿液筛查、治疗菌尿以及个体化抗生素预防较传统的标准抗生素预防更具优势（P=0.039）。当然，由于该研究为回顾性队列研究，且研究设计存在诸多不足，今后仍需前瞻性队列研究和随机对照试验来探究尿液筛查以及抗生素治疗ASB对于脊柱手术患者的意义。

5 SSI合并ASB的治疗

SSI是脊柱手术的严重并发症之一。脊柱术后SSI需依据病原菌培养及药敏结果选择合适的抗生素进行治疗。但是，当尚未获得病原学证据时，如不能对SSI进行及时恰当的处理，则可能造成极为严重的后果。此时，经验性应用抗生素治疗极为重要。通常，脊柱术后SSI以革兰氏阳性菌感染为主[7]，但Núñez-Pereira等[17]发现在合并ASB的SSI患者中，革兰氏阴性菌感染更为常见。对于这些患者而言，在经验性治疗时推荐选择或联合可以覆盖革兰氏阴性菌的抗生素。另外，由于革兰氏阴性菌导致的脊柱术后SSI较为少见，目前缺乏相关研究对抗生素的选择及疗程进行探讨，仍有待更多循证医学证据以指导治疗。

6 其他相关领域研究

关节手术前ASB与术后假体感染（prosthetic joint infection，PJI）的相互关系一直以来存在争议。20世纪80年代的小规模回顾性研究认为ASB与关节手术后PJI的发生无相关性[18]，但最近有多项更高水平的研究发现ASB患者关节手术后PJI的发生率显著升高[15，19，20]。另有部分研究发现，在同一患者中造成ASB的病原菌与导致PJI的病原菌均不一致，提示ASB可能并非导致PJI发生的直接原因[20-22]。另外，关节手术前对ASB进行筛查和治疗也有颇多争议。有研究认为关节手术围手术期发现ASB需要进行8～10 d的口服抗生素治疗，甚至推迟手术[23]，但一直有研究对此提出反对意见[24，25]。近期的两项前瞻性研究发现，术前对ASB筛查和干预并不能减少PJI的发生，反而会增加患者的医疗费用[26，27]。

7 展望

在关节外科领域，多数研究倾向于认为ASB患者在关节手术后发生PJI的风险明显增高，且ASB本身可能并非增加PJI风险的直接原因，但术前尿液筛查以及根据药敏结果进行抗生素干预并不能降低PJI的发生风险。但是目前对于ASB与脊柱术后SSI的研究仍然较少，并且存在很多缺陷。鉴于已有研究的不足，今后的研究需要考虑和解决以下问题：①由于脊柱手术中SSI的发生率较低，小样本研究难以保证足够的SSI病例数，今后可能需要更大样本的前瞻性队列研究和随机对照研究来保证研究结果的可靠性；②无论脊柱手术还是关节手术，多项研究均发现在ASB合并SSI的患者中，SSI处培养得到的病原菌与尿培养结果多数不一致，可能存在某些促使ASB和SSI发生的共同危险因素，今后的研究分析中需要进一步调整已知的相关危险因素（老年、糖尿病、肥胖、肿瘤等），以观察ASB是否是脊柱术后SSI的独立危险因子；③老年女性、糖尿病患者、留置导尿管患者等特殊人群的ASB患病率相对较高，对于这些特殊人群进行抗生素干预是否可以减少SSI的发生是需要进一步研究和考虑的问题；④已有研究证实留置导尿管及延长留置时间增加ASB的发生风险[28]，减少不必要的导尿管置入、术后早期拔除导尿管可能有助于预防SSI的发生，对于脊柱手术是否留置导尿管及最佳留置时间需要更深入的研究；⑤IDSA指南以术后1个月为界将脊柱内固定术后感染划分为早发性感染与迟发性感染[29]，而有关ASB的研究中并未对两者进行区分。有研究表明迟发性感染虽然少见，但其在病原学、病因学以及临床表现上与早发性感染存在差异，迟发性感染可能与内固定物表面生物膜形成及血源性传播相关[2]。需要进一步探究术后长期处于ASB状态是否与脊柱内固定术后迟发性感染存在更强的相关性；⑥已有研究缺乏对其他终点事件的关注，如患者住院时间、术后UTI发生率、抗生素不良反应等，需要更全面地评估ASB给脊柱手术围手术期带来的其他风险。

综上，ASB的发生预示患者可能存在免疫功能减低，而更容易发生脊柱术后SSI，但是进行术前尿液筛查和围手术期抗生素干预对降低SSI风险获益不大，不合理使用抗生素反而会增加医疗费用，甚至带来抗生素耐药、毒副作用、抗生素相关性腹泻等问题[10]。但不可否认的是，及早发现ASB可能更有助于临床医师向患者及家属交待术后SSI风险，并对可能发生的SSI保持足够警惕。对于已经发现的ASB，额外的抗生素治疗或调整围手术期抗生素预防措施的循证医学证据不足。最终，鉴于目前研究的不足和缺陷，今后仍需要更高水平的研究来进一步解决这一临床问题。