脂肪量和肥胖相关基因与恶性肿瘤的研究进展

谭爱花 陆永奎 谢伟敏

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院乳腺及骨、软组织肿瘤内科

脂肪量和肥胖相关（fat mass and obesity-associated，FTO）基因最初被认为是2型糖尿病的易感基因，其内含子1区的多个单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与肥胖的发生密切相关。近年有研究发现，这些变异位点与恶性肿瘤的发生发展有关［1］。参与致癌作用的SNPs通常位于蛋白质编码序列外的区域并影响靶基因的表达调控，而这些调控可能结合了营养与环境因素，共同促进恶性肿瘤的发生发展。此外，有研究发现FTO基因表达异常及其去甲基化功能改变参与了恶性肿瘤的发生发展［2］。本文就FTO基因与恶性肿瘤关系的研究进展作一综述。

1 FTO基因的概述

FTO基因位于16号染色体（q12.2），长约41 050 kb，包含9个外显子区域，在脂肪、胰腺、肝脏等多种组织或器官中表达，其中在下丘脑中表达最高［3］。FTO基因编码的蛋白为去甲基化酶，属于依赖铁离子和酮戊二酸的加双氧酶家族成员，与烷烃羟化酶具有较高同源性［4］。研究发现，FTO蛋白能催化单链DNA上3-甲基胸腺嘧啶和单链RNA上3-甲基尿嘧啶的去甲基化反应［5］。随后有研究报道FTO蛋白对RNA上的6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）具有去甲基化修饰作用［6］。m6A广泛分布于人类细胞7 000多个mRNA和300个非编码RNA转录本中，且主要分布在mRNA的蛋白质编码序列（coding sequences，CDS），3'非翻译区（3'untranslated region，3'UTR），终止密码子附近，剪切位点附近以及外显子区域［7］，其甲基化修饰可通过影响RNA的稳定性，即通过mRNA降解及翻译调控基因表达。此外，FTO蛋白还是N6，2'-O-二甲基腺苷（N6，2'-O-dimethyladenosine，m6Am）的去甲基化酶。研究发现m6Am的去甲基化酶修饰与RNA的去帽密切相关，且去帽是影响RNA稳定性的直接原因之一［8］。

FTO基因的主要生理功能为调节机体的代谢速率、能量平衡、体重及体脂聚集［9］。小鼠动物实验发现FTO基因过表达可导致肥胖，而FTO基因缺失或功能位点缺失则表现为生长发育迟缓和早期高死亡率［10-12］。有研究［13］发现，肥胖与多种恶性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等密切相关，其诱导的慢性炎症可促进恶性肿瘤的发生发展及转移。FTO基因作为肥胖易感基因，其高表达可促进乳腺癌［14］、子宫内膜［15］、胰腺癌［16］等肥胖相关恶性肿瘤增殖、侵袭及远处转移，并影响总生存。RNA m6A甲基化修饰与干细胞的自我更新和分化密切相关。研究发现，FTO蛋白可能通过对下游靶基因RNA m6A进行去甲基化修饰，调控下游靶基因的表达，从而促进急性髓性白血病［17］、肺癌［18］以及消化系统肿瘤［19］的发生发展，同时介导宫颈鳞癌［20］的放化疗抵抗。此外，有研究报道FTO基因非编码区域的多个SNPs（如rs17817449、rs11075995、rs9939609、rs1477196、rs8050136 等）与乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的患病风险有关［21-22］。这些非编码区的SNP位点与其编码区的位点一样，能够影响RNA的加工处理及干扰转录的起始过程，同时改变启动子、增强子和沉默子序列的稳定性及翻译［23］。

2 FTO基因与恶性肿瘤的关系

2.1 FTO基因与乳腺癌

肥胖与乳腺癌的发生发展密切相关，FTO基因作为新近确定的肥胖易感基因，目前已有较多研究报道FTO基因表达与乳腺癌的关系。有研究发现，FTO基因在乳腺癌细胞中高表达；敲低FTO基因后，乳腺癌细胞增殖及集落形成受抑制，且细胞凋亡增加；在FTO基因敲低的乳腺癌细胞中进一步敲除促凋亡基因BNIP3后，乳腺癌细胞生长迅速，而凋亡减少［14］。该研究进一步行体内实验，发现FTO基因下调可抑制小鼠乳腺肿瘤的生长及远处肺转移，其编码的FTO蛋白可能通过介导BNIP3 mRNA 3'UTR中的m6A去甲基化修饰诱导BNIP3降解，从而发挥促肿瘤生长、转移的作用。此外，有研究发现，FTO基因在乳腺癌细胞株（MCF-7、MDA-MB-231）中高表达，且可能通过PI3K/AKT信号通路影响乳腺癌细胞的能量代谢［24］。TAN等［25］对79例乳腺浸润性导管癌组织及其癌旁正常组织（其中Luminal A或B1型23例，HER-2过表达型35例，三阴型21例）进行分析，发现FTO基因在乳腺癌组织中的表达水平较癌旁正常组织明显升高，其中激素受体阴性或HER-2过表达患者的FTO基因表达水平高于激素受体阳性或HER-2阴性患者，乳腺癌组织分级为3级的患者FTO基因表达水平略高于组织分级低的患者。近期亦有研究［14］报道FTO基因在人乳腺癌组织中的表达上调，且FTO基因高表达与乳腺癌患者生存率低有关。综上认为，FTO基因高表达促进乳腺癌的发生发展，且与乳腺癌不良预后有关，可能是乳腺癌新的潜在治疗靶点。

近年来，许多研究报道了不同种族人群中FTO基因多态位点rs17817449、rs11075995、rs9939609及rs1477196与乳腺癌患病风险的关系，但各研究结果不一致，尚存争议。ZHANG等［26］在中国人群研究中发现rs17817449位点与乳腺癌患病风险无关；而rs11075995位点与激素受体阴性乳腺癌患病风险有关，但与激素受体阳性乳腺癌患病风险无关。在欧洲人群中亦发现rs11075995位点与雌激素受体阴性乳腺癌的患病风险有关，且不依赖于体质指数（body mass index，BMI）［27］。然而，在非裔美国妇女人群［28］及欧洲人群［29］研究中发现rs17817449位点与乳腺癌的患病风险有关，且欧洲人群中激素受体阴性乳腺癌患病风险高于阳性患者（P=0.039）。在伊朗人群研究中发现，rs9939609位点及rs1477196位点与乳腺癌患病风险无关［30］，巴西人群中rs9939609位点亦与乳腺癌发生无关［31］。但有报道美国人群中rs9939609位点及rs1477196位点与乳腺癌患病风险有关［21］。在中国人群中rs1477196 AA基因型与乳腺癌患病风险降低有关［32］。虽然上述研究报道的结果不完全一致，但是大部分研究认为FTO基因的变异位点与乳腺癌的患病风险有关，且不同变异位点可能与不同激素受体状态的乳腺癌患病有关。有研究发现，FTO基因位点可能通过调控肥胖基因IRX3的表达而影响乳腺癌的发生发展［33］，但目前FTO基因位点与乳腺癌发生发展的具体分子机制理尚未明确。

2.2 FTO基因与肺癌

近年来，有学者开始探索FTO基因表达与肺癌的关系。LI等［18］报道FTO mRNA和蛋白在人肺癌组织和细胞系中过表达，且与m6A含量降低有关；下调FTO基因后，肺癌细胞增殖速率降低且癌细胞的集落形成能力下降；裸鼠实验亦发现抑制FTO基因表达可降低肺癌细胞在裸鼠体内的生长速度。LIU等［34］研究发现，过表达野生型FTO基因可促进肺鳞癌细胞增殖和侵袭，而过表达突变体FTO基因（去甲基化功能丧失）则无此作用，提示FTO基因的致癌作用可能与其去甲基化活性有关。进一步研究其机制发现，FTO蛋白可能通过减少MZF1 mRNA转录本m6A水平及提高MZF1 mRNA的稳定性，增加MZF1的表达水平，进而促进肺鳞癌细胞的侵袭转移。此外，该研究还发现FTO基因高表达与肺鳞癌的不良预后有关，肺鳞癌组织中FTO基因高表达患者的总生存期（overall survival，OS）较FTO基因低表达患者短。而BRENNAN等［35］在一项来自中欧和东欧的7 000例人群的研究中发现rs9939609等位基因A与肺癌患病风险降低有关（OR=0.92，95%CI：0.84～1.00）。可见FTO基因及其去甲基化功能在肺癌的发生发展中有重要作用。

2.3 FTO基因与子宫内膜癌

近年来，有大量研究报道了FTO基因表达与子宫内膜癌的关系。ZHU等［36］报道FTO基因在子宫内膜癌组织中的表达高于正常子宫内膜组织。ZHANG等［15］研究亦发现，与良性病变的子宫内膜组织相比，FTO基因在子宫内膜癌组织中高表达；同时FTO基因在子宫内膜癌细胞中亦呈高表达；敲低FTO基因后，子宫内膜癌细胞增殖、迁移及侵袭能力减弱。该研究还发现，子宫内膜癌细胞受雌激素刺激后，细胞核内FTO基因表达明显升高，且癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力增强，推测雌激素可能通过mTOR信号通路调控FTO蛋白的核定位，从而促进子宫内膜癌细胞增殖。FTO蛋白作为去甲基化酶中的一员，主要对RNA上的m6A进行去甲基化修饰，而这些修饰在机体发育及肿瘤发生中对细胞分化和增殖具有重要作用。LIU等［37］研究发现，与癌旁组织或正常子宫内膜组织相比，约70%的子宫内膜肿瘤存在m6A甲基化减少，而mRNA的m6A甲基化水平改变可能促进子宫内膜癌发生发展。ZHU等［36］研究还发现子宫内膜癌组织中FTO基因高表达患者的无病生存期（disease free survival，DFS）及OS均较FTO基因低表达患者短。关于FTO基因变异位点与子宫内膜癌的关系，DELAHANTY等［38］研究发现FTO基因SNPs与BMI无关，但与子宫内膜癌有关，说明FTO基因可能通过非肥胖的途径作用于子宫内膜癌。但GAUDET等［39］选取417例子宫内膜癌患者分析189个FTO基因标签SNPs时发现，这些位点与子宫内膜癌无关。可见，FTO基因高表达及其去甲基化功能与子宫内膜癌的发生发展及早期复发有关，但目前对于FTO基因变异与子宫内膜癌的关系尚未完全明确，仍需大样本的研究进一步验证。

2.4 FTO基因与白血病

FTO基因作为m6A去甲基酶，在急性髓性白血病（acute myeloid leukaemia，AML）中发挥关键的致癌作用［17］。LI等［17］研究发现FTO基因在具有t（11q23）/MLL重排，t（15；17）/PML-RARA，FLT3-ITD和（或）NPM1突变的AML中高表达；在MLL重排的AML细胞系（MONOMAC-6、MV4-11）中转染野生型FTO基因后，AML细胞的生长及增殖能力增强，凋亡减少，同时细胞中mRNA m6A水平下降；而转染突变体FTO基因（去甲基化功能丧失）后，AML细胞则无上述改变；干扰AML细胞中FTO基因的表达后，则出现与上述相反的结果。该研究进一步分析发现，FTO蛋白可通过降低下游靶基因（如ASB2和RARA）mRNA转录本中m6A水平，使这些基因表达增加，从而促进AML癌基因介导的细胞转化及AML发生，同时抑制全反式维甲酸诱导的AML细胞向粒细胞和单核细胞的分化。MYC基因属于编码核蛋白的癌基因，其产物可促进细胞增殖、永生化、去分化和转化等，在多种肿瘤形成过程中发挥重要作用。CCAAT/增强子结合蛋白α基因（CCAAT/enhancer binding protein α，CEBPA）是维持造血系统粒系分化的重要转录因子，在调节细胞增殖与分化平衡中起关键作用。有研究发现R-2-羟戊二酸可通过抑制FTO蛋白的去甲基化酶活性和促进MYC和CEBPA转录本中m6A的聚积，从而降低MYC和CEBPA mRNA的稳定性和表达水平，最终发挥抗AML的作用［40］。以上提示FTO基因及其去甲基化功能在AML的发生发展中起重要作用。

2.5 FTO基因与胰腺癌

FTO是机体重要的去甲基化酶，近年来有学者发现FTO基因表达与胰腺癌发生发展有关。TANG等［16］研究发现，FTO基因在胰腺癌细胞（SW1990、PANC 1、BXPC 3）中高表达；干扰FTO基因表达后，胰腺癌细胞的增殖能力下降，癌细胞内DNA合成受损，且细胞凋亡增加；进一步研究发现，FTO基因可能通过其RNA m6A去甲基化修饰作用增加原癌基因MYC表达水平而发挥促胰腺癌细胞生长的作用。提示FTO基因表达及其去甲基化功能与胰腺癌的发生发展密切相关，可能是其潜在的治疗靶点。另有研究［22］发现，肥胖和2型糖尿病相关的FTO基因变异位点与胰腺癌的患病风险有关；进一步分析非西班牙裔白人群时发现，在正常 BMI人群中（BMI＜25 kg/m2），rs9939609A位点及rs8050136A位点与胰腺癌患病风险降低有关，而在超重人群中（BMI≥25 kg/m2）与胰腺癌患病风险增加有关。PIERCE等［41］在欧洲人群研究中发现，rs8050136A位点与胰腺癌患病风险有关（OR=1.12，95%CI：1.02～1.23，P=0.02）。而日本人群中，与携带rs9939609 TA基因型的人群相比，携带TT基因型人群胰腺癌患病风险增加1.5倍，且携带rs9939609 AA基因型和有糖尿病史人群罹患胰腺癌的风险升高，但胰腺癌发生风险与BMI无关［42］。推测超重和（或）某些FTO基因多态性位点与胰腺癌的关系可能与种族有关，有关方面值得深入研究。

2.6 FTO基因与其他恶性肿瘤

有研究发现，m6A甲基化水平降低可促进胃癌细胞增殖及侵袭［43］。XU 等［19］研究亦发现，FTO基因在胃癌组织中的表达水平较癌旁组织高，且在低分化、淋巴结转移及TNM分期高的患者癌组织中表达更高，同时FTO基因高表达患者的OS较低表达患者短；而下调胃癌细胞株中FTO基因表达发现可抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭，说明FTO基因与胃癌发生发展及预后有关。另有研究发现，FTO基因在宫颈鳞状细胞癌组织及宫颈鳞状细胞癌细胞系（SiHa，c-33a）中高表达，且FTO基因过表达可能促进宫颈鳞状细胞癌的放化疗抵抗［20］。NOCK 等［44］在 30～40 岁的高加索人群研究中发现，FTO强连锁不平衡变异位点与BMI增加相关，但与结直肠腺瘤无关；而在非裔美国人群中，rs8050136 A和rs17817449 G位点则与结直肠腺瘤患病风险有关。此外，WEN等［45］利用TCGA数据挖掘发现，FTO mRNA低表达与肾透明细胞癌的不良预后相关，与上述报道的FTO基因高表达是肿瘤不良预后因素的结论相反，由此可见FTO基因可能在不同恶性肿瘤中的发挥不同作用。

3 小结

目前研究发现FTO基因在乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、白血病及胰腺癌中高表达，可能参与肿瘤的发生发展、治疗及预后，发挥促癌作用。但在肾透明细胞癌中FTO基因低表达与不良预后有关，说明FTO在不同恶性肿瘤的作用不同，有望成为肿瘤的治疗靶点。但目前大部分研究局限于组织及细胞系方面的探索，体内动物实验尚少，FTO基因在恶性肿瘤中的确切作用及其分子机制亦尚未明确，仍需要更多的研究进行分析。此外，FTO基因多态性位点与乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等恶性肿瘤患病风险之间的关系尚有争议，可能受研究样本量大小、种族及肿瘤遗传起源方面的影响，后续研究还需充分考虑上述影响因素，设计高质量、足够样本人群的研究以明确FTO基因多态性对恶性肿瘤患病风险的影响。