中医药防治冠心病介入术后再狭窄的研究进展

2019-01-04杨思进

中西医结合心血管病杂志(电子版) 2019年4期

李洋，白雪，杨思进*

（西南医科大学附属中医医院，四川泸州 646000）

目前对冠心病的治疗主要是药物治疗、PCI及冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG），PCI在临床上广泛应用，其优点是操作简易、创伤小、疗效显著。但ISR严重影响支架置入术后患者的预后，是PCI领域亟待解决的重大问题。

1 ISR的西医发病机制

ISR的影像学诊断标准是冠脉支架内或支架后5 mm范围内血管管腔狭窄程度＞50%。ISR的发生发展是一个复杂的病理过程，是血管局部损伤后的一种修复反应，其发生机制包括炎症反应、血小板沉积、血栓形成、基质沉积、血管弹性回缩、血管重塑、血管平滑肌细胞过度增殖及凋亡减少等。目前普遍认为，再狭窄的主要病理机制是平滑肌细胞的过度增殖。

不同支架类型ISR发生的病理机制稍有不同，罗明华等[1]研究DES置入后1年发生ISR的冠心病患者，发现ISR的病理改变包括新生动脉粥样斑块及纤维组织增殖。王鹏等[2]发现在晚期ISR、糖尿病及急性冠脉综合征患者中，DES发生ISR的重要机制可能是新生粥样硬化病变，且与支架内血栓、内膜破裂相关。刘小宁等[3]研究表明支架内新生内膜动脉粥样硬化进展至内膜破裂在金属裸支架（BMS）和药物洗脱支架（DES）相关的极晚期支架内血栓（very late stent thrombosis，VLST）病变中都普遍存在，且BMS晚于DES。Chavarria J等[4]发现Absorb生物可吸收支架（BVS）ISR发生率约5.4%，大多在晚期或极晚期，分为局灶性及弥漫性病灶，局灶性多见（67%），位于支架近端，OCT发现其特点为分层增生或新生内膜异质性；而弥漫性病灶的特点为新生AS形成，包括富含脂质斑块内膜增生、微通道和微血管钙化。Ishida K等[5]认为BVS支架小梁异常吸收导致ISR，Dalos D[6]认为BVS-ISR是由于病变处发生冠脉痉挛或者心肌桥所致。

现代研究发现ISR的发生与基因的表达有关，Janjanam J等[7]研究发现lmcd1联合E2F1作为一个在Cdc6表达的激活剂，刺激人血管平滑肌的增殖，从而促进人类动脉粥样硬化，提示lmcd1在再狭窄的中起作用。Yang F等[8]发现miRNA-22和EVI1是血管平滑肌细胞功能的新型调节剂，尤其在是新生内膜增生方面。He YH等[9]研究发现血清HMGB 2水平与ISR有关。HMGB 2通过活性氧激活促进动脉丝损伤小鼠的内膜增生。Y?ld?r?m E等[10]研究表明Gensini评分、支架直径、支架长度、LVEF、LDL-C与ISR独立相关，具有很大程度冠状动脉疾病的患者应被视为未来支架内再狭窄的候选人。蔡振东等[11]研究发现ISR的独立危险因素包括低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、超敏C反应蛋白、分叉病变、心肌桥等，ISR的保护性因素包括较大直径支架、服用他汀类药物及阿司匹林。

2 ISR的中医药研究进展

2.1 支架内再狭窄的中医病因病机

《素问·痹症篇》曰：“心痹者，脉不通”。《黄帝内经》曰“邪在心，则病心痛”、“心痹者，脉不通，烦则新下鼓，痹在上气而喘”。《金匮要略》一书正式提出胸痹这一概念，“师曰：夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹心痛者，以其阴弦故也”。将其病机归纳为阳微阴弦，即上焦阳气不足，下焦阴寒内盛。

冠脉支架术后再狭窄仍属于中医“胸痹”的范畴，关于ISR的病机，各大医家有不同的见解。刘玉洁教授[12]认为，ISR主要责之于痰和瘀，早期心气虚弱，中期多阴血损伤，后期则阴阳气血俱伤。以心气受损为本，痰湿瘀血为标。何立人等[13]认为冠心病PCI术后多有“本虚标实，虚实错杂，痰瘀互结，心脉痹阻”。多虚、多浊、多郁、多痰、多瘀毒是PCI术后再狭窄的病机，治疗宜补虚活血、行气开郁、逐痰祛湿化浊、解毒透邪。邓老认为[14]，PCI术后病机特点为“本虚为主，兼有邪实”，“气不足者，邪必凑之”，术后正气不足，瘀血和痰浊等有形实邪形成，主要是瘀血，再次闭塞脉络，因此，宜采用益气活血之法。李庆海[15]认为：冠脉狭窄以本虚标实为主，临床辨证以痰瘀互结型为多见，且多兼有气虚、血瘀、郁热。郭维琴教授[16]认为虚、瘀、热毒是ISR的病机关键，气虚血瘀、热毒内结是ISR的重要病机，益气活血、解毒化结是防治ISR的重要治法。梁超教授[17]认为ISR的病位在血脉，其发病病机仍是“阳微阴弦”，其稳定期是“阳虚阴存”。

2.2 中医单味药及提取物的研究

王峰等[18]研究发现水蛭可降低血小板最大聚集率、GMP-140、PF4和D-dimmer，对PCI后ISR有一定防治作用。吴晶魁等[19]发现水蛭可能通过调降血脂，降低TGF-β1水平，从而抑制VSMCs的增殖、促进其凋亡，抑制内膜增厚、减少斑块形成等环节，进而干预早期AS进程。安小军等[20]发现长期小剂量服用水蛭、葛根可改善心肌代谢，提高心脏功能，且能提高治疗心肌梗死的疗效，对预防再发心肌梗死有临床价值，。杨宝刚等[21]发现使用水蛭治疗后一氧化氮（NO）升高，血栓素B2（TXB2）、内皮素-1（ET-1）降低，其可降低冠脉支架术后患者的主要不良心血管事件，机制可能是改善血管内皮功能。

杨雷等[22]发现黄芪提取物可显著改善大鼠心肌梗死后的血液流变学指标、胶原纤维构成比例和组织病变。阎卉芳等[23]发现黄芪当归配伍对血管内皮受损后内膜增生具有抑制作用。张瓅方等[24]发现黄芪、丹参配伍提取物可以有效上调血管内皮生长因子及其受体KDR的表达，从而促进心肌梗死大鼠心肌组织中血管新生作用。李思耐等[25]研究发现益气药黄芪、党参可提高心肌梗死后心衰模型心肌复极速度，减少室性心律失常发生率，改善心功能和预后。陈曼莉等[26]研究发现黄芪提取物可显著改善大鼠心肌梗死后心肌组织的紊乱状态，促进受损心肌组织中新生血管数量的增加，提高受损心肌组织中血管内皮生长因子、其受体fms样酪氨酸激酶、Flk1 mRNA和蛋白的表达。彭熙炜等[27]研究发现黄芪和当归在一定比例范围配伍时具有抑制血管内膜增生的作用，其中以黄芪：当归=1:1配伍比例抗血管内膜增生的作用为佳。大量研究发现桂枝能增强心肌收缩力、增加心脏每搏输出量、增加冠脉血流量、改善冠脉血液循环，具有强心和抗心律失常的作用，能舒张外周血管、改善血液循环，使小血管灌流量增加[28-29]。

2.3 中药复方制剂

王琳茹等，对70例PCI术后患者观察90天，结果观察组（服用益气化瘀胶囊）在降低血浆hs-CRP和血小板活化标志物CD62p方面而明显优于对照组（服用安慰剂），大大降低冠心病支架术后再狭窄发生率[30]。孟伟等，观察60例PCI术后患者，随机分为对照组（常规西药）和实验组（加用防窄化瘀汤口服）各30例，共6个月。结果显示防窄化瘀汤能显著减少冠心病支架术后患者ISR的发生率，降低支架术后血清炎症因子水平，说明益气活血、解毒化结法对防治ISR有效，其机制可能是抑制支架术后炎症反应[31]。肖南海等发现瑞舒伐他汀联合心血通胶囊可显著改善ISR，有效抑制炎症[32]。邹培源等，运用心痛舒方再狭窄发生率显著降低，说明心痛舒方对冠心病病人PCI术后再狭窄的预防有一定作用[34]。