经颅直流电刺激神经调控治疗慢性意识障碍的现状及前景

郭永坤 戴宜武 刘春颖 白洋 何江弘 张辉

近十几年随着院前急救、神经重症治疗、神经外科等技术的快速发展，因重度颅脑损伤导致昏迷的患者存活率大大提高，伴随而生的难题是慢性意识障碍（disorder of consciousness，DOC）患者不断增多。DOC 包括植物状态/无反应觉醒综合征（vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome，VS/UWS）与微意识状态（minimallyconscious state，MCS）[1]。MCS 因意识水平的差异又分为MCS-和MCS+[2]。目前对于DOC 尚无基于循证医学的治疗指南，神经调控技术被认为是治疗DOC 的新兴且最有潜力的手段[3]。有创神经调控技术（脑深部电刺激、高位颈髓电刺激）由于其技术门槛高、手术风险大、术后维护难、费用高、家属不易接受等问题，制约了有创技术在DOC 的发展；无创神经调控技术在近几年越来越受到关注，尤其经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulaion，tDCS）被认为是DOC 治疗中具有重要研究价值的神经调控技术[4,5]。本文就tDCS 对DOC 的治疗研究、tDCS 刺激参数（电流、时程）、刺激靶点、促醒机制及疗效评价等方面的研究现状展开综述。

一、tDCS 对DOC 的治疗研究

tDCS 由阴极和阳极两个表面电极片构成，利用恒定、低强度电流调节大脑皮层神经元活动。阳极刺激可激活皮质的兴奋性，而阴极刺激抑制皮质的兴奋性，刺激强度、持续时间和靶点对刺激效应有着重要的影响[6]。tDCS 具有无痛、无创、易于操作等特点[7]。在DOC 的促醒治疗中，有研究表明tDCS可以提高MCS 患者皮层的兴奋性以及连接性[8]。而对于VS患者，tDCS 可以诱发出一些意识相关的临床表现，但是整体上并没有发现VS 患者能在tDCS 治疗中得到显著的临床改善[3,9]。目前tDCS 对DOC 的治疗研究有短时程和长时程两种方式。单次或数次短时程的tDCS 刺激后，DOC 的意识水平会有所提高，表明调控脑的响应性较好，提示可能有机会使意识恢复；而DOC 作为一种慢性疾病，神经的可塑性和意识的恢复可能很难单次刺激就完成，长时程tDCS 调控的累积效应可重塑意识网络。

（一）短时程tDCS 对DOC 的治疗

2014 年Thibaut 等[3]在Neurology 杂志首次报道了tDCS单次刺激左侧额叶背外侧脑区（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）对DOC 的临床疗效。该研究采用随机双盲安慰剂对照交叉设计，应用修订版昏迷恢复量表（coma recovery scalerevised，CRS-R）评估即刻刺激效应。此研究共纳入55 例患者（25 例VS/UWS 和30 例MCS），研究未发现VS/UWS 的CRS-R改变，而部分MCS 可见显著的临床行为学的提高，但只能维持数小时。单次刺激后显效率为23%，12 个月后随访显效率为43%。同年Angelakis 等[9]采用前瞻性的病例系列分析，刺激7 例VS/UWS 患者和3 例MCS-患者左侧初级感觉运动皮层或DLPFC，经过10 次重复的tDCS（1 mA，20 min，5 次和2 mA，20 min，5 次）治疗，发现VS/UWS 均未出现意识水平的变化，而MCS 患者的CRS-R 评分均有不同程度的提高。2 例MCS-患者在其后1 年的随访中恢复了意识。2017 年Thibaut等[10]采用上次同样的设计和治疗参数，对16 例MSC 患者应用tDCS（2 mA，20 min，5 次）重复刺激左侧DLPFC，发现CRS-R 评分与刺激次数呈线性关系，单次刺激显效率为25%，5 次刺激后提高到56%，且产生的临床改变可以持续1周。Huang 等[11]对33 例MSC 患者的顶叶皮层进行5 次的tDCS 刺激治疗，同样发现tDCS 可以促进部分MCS 的意识恢复。然而Estraneo 等[12]参照Thibaut 等[10]的研究发现DOC患者在5 次tDCS 刺激后并没有显著的临床和脑电图（electroencephalography，EEG）改变。观测到单次刺激和5 次刺激后部分DOC 在CRS-R 总分有较小提高，且患者的意识状态诊断没有变化，但2 周后的CRS-R 评分显示，有1 例VS恢复为MCS-，1 例MCS-转为MCS+。笔者团队研究也未发现单次tDCS 刺激后DOC 患者CRS-R 评分分数的改变[13,14]。同样，赵敬璞等[15]对11 例DOC 患者单次tDCS 治疗，也未发现CRS-R 量表分数治疗前后的改变。

tDCS 出现不同的治疗效果，究其原因可能为：（1）纳入患者的意识水平不同，以上几组阴性研究纳入的患者有VS/UWS，也有MCS，且VS/UWS 偏多，已经证实MCS 具有更好的神经可塑性和意识恢复潜力[16]；（2）研究的样本量普遍偏小，致病因素多样，且患者昏迷持续时间不同；（3）DOC 致病的复杂性，DOC 恢复机制不清楚，单次tDCS 刺激使意识有较明显的变化在理论上也是困难的，但刺激后的脑响应性，可能有助于在诊断上区分MCS 与VS[7]。

（二）长时程tDCS 对DOC 的治疗

鉴于单次或数次tDCS 对部分DOC 促醒效果仅可持续数小时或数天的时效，需要探究长时程刺激对DOC 的促醒作用是否可以累积，意识变化是否可持续维持。Angelakis 等[9]的研究首次报道了1 例MCS-患者（CRS-R 9 分，刺痛定位），给予5 次（1 mA，20 min）和5 次（2 mA，20 min）刺激后，由MCS-转为MCS+（CRS-R 17 分，遵嘱指令）。而3 个月的随访里患者的意识和CRS-R 评分未有变化，继续给予10 次tDCS（2 mA，20 min）治疗后患者恢复了意识（CRS-R 19 分，有遵嘱指令和功能性交流）。因该患者共接受了20 次的tDCS治疗，符合ABA 时间序列设计，笔者推测长时程刺激更有助于MCS 的意识恢复。2017 年的一项随机双盲对照研究显示，给予20 次tDCS 治疗（2 mA，20 min，2 次/d）后8 例MCS 患者在刺激后立刻均出现了明显的临床提高，其中2 例MCS 脱离微意识状态，但VS/UWS 组未见明显提高，同时发现MCS治疗组的事件相关诱发电位P300 波幅（P300 与意识水平显著相关）明显提高[17]。该研究的不足之处是样本量依然较小，且没有随访刺激后患者改善意识迹象的维持时间研究。Martens 等[18]对27 例慢性MCS 患者进行基于家庭操作的tDCS 随机双盲安慰剂对照交叉设计研究，分别给予20 次tDCS 真刺激和20 次tDCS 安慰剂，洗脱期8 周，CRS-R 评分评估20 次tDCS 后的直接效果和8 周后的长期效果。结果显示tDCS 对慢性MCS 有中度的意识恢复作用，在个体水平上，研究发现有6 例患者（22%）在20 次刺激后出现了新的意识表现，其中3 例患者出现疼痛定位，2 例患者有意向沟通，1例患者可以使用物体。需要特别指出的是该研究纳入的患者相较于其他的研究，患者病程长，中位数是8 年，最长的病程达到33 年，最短是10 个月。由此表明病程越长神经可塑性越好，因此DOC 需要更长时程的tDCS 刺激治疗。

二、tDCS 在DOC 促醒治疗中刺激参数、刺激靶点的研究

目前tDCS 治疗DOC 常用的刺激参数方案为（1 mA，20 min，1 次/d）、（2 mA，20 min，1 次/d）和（2 mA，20 min，2 次/d）[3,9,17]。对于刺激靶点区颅骨缺损常用刺激参数（1 mA，20 min），以避免电流可能导致的皮层萎缩[17]。刺激天数有1、5、10 和20 d[3,9,17,18]。目前临床应用的tDCS 刺激参数显示是安全的，但是关于VS/UWS、MCS 在不同病理、病程的条件下选择何种参数尚无研究和共识，也是下一步亟需研究和解决的重要问题。

不同脑区的损伤对意识水平的影响不同，影响意识状态的关键脑区的损伤可导致严重的DOC，因此刺激靶点是促醒效果和意识恢复的关键因素。tDCS 理想的刺激靶点应该符合以下几点：（1）该靶点位于脑皮层，电流可以达到刺激区域；（2）易于操作刺激、安全；（3）意识形成环路里重要的皮层节点，在皮层-皮层和皮层-皮层下脑区的整合神经网络里扮演重要作用。目前tDCS 在DOC 促醒研究应用有效的靶点有左侧DLPFC、后顶叶皮层、左侧初级感觉运动皮层[3,9,17-19]。目前大部分研究选择的刺激靶点是左侧DLPFC，已证实了刺激该区域的有效性，尤其是MCS 患者。但是对于该区域脑组织结构严重损伤、存在颅骨缺损或头皮伤口愈合不佳的患者，如何选择理想靶点是接下来tDCS 治疗DOC 不可回避的重要问题。

三、tDCS 治疗DOC 机制、疗效评价的研究

神经电生理和功能神经影像技术的发展有助于探究tDCS 调控DOC 后的大脑反应及可能的促醒机制。笔者研究团队使用静息态EEG 和颅磁刺激-脑电(transcranial magnetic stimulation-electroencephalography,TMS-EEG)技 术 对tDCS 治疗DOC 患者的皮层状态评估，静息态EEG 发现tDCS 调控MCS 引起的额顶叶相干性在theta 频带显著增加，Gamma 频带显著减弱，且与CRS-R 评分具有紧密相关性[13,14]。TMS-EEG证实了tDCS 可以显著调控DOC 皮层兴奋性的变化，且MCS和VS 患者中存在差异性。MCS 患者TMS 诱发电位中200 ms内全局平均场强度增加，并且除后枕叶外的所有脑区均有反应。而VS 主要是前期的0～100 ms 时间段，而且主要影响在刺激靶点侧的额叶以及半球。而另一项类似研究也表明经颅电刺激调控MCS 后可以引起额顶脑网络里theta、Gamm 波的活动，而VS 没有看到显著的变化[20,21]。这些研究都证实了tDCS 调控MCS 的有效性及调控额顶叶网络是意识恢复的重要机制之一，MCS 与VS 在tDCS 调控后EEG 的不同反应，也有助于在诊断上区分MCS 与VS。Thibaut 等[22]应用256 导高密度脑电图构建DOC 脑网络，评估tDCS 响应者与非响应者中在各频带的差异及响应者频带变化在意识维持中的作用，研究发现响应者tDCS 调控前具有更高的theta 频带网络中心，且这一结果与tDCS 调控后CRS-R 分值的提高成正相关。因此该研究认为theta 频带的连通性可以作为意识恢复潜能的生物指标，theta 频带的连通性可以预测tDCS 的反应性及大脑的可塑性。

功能磁共振成像以通过静息态评估DOC 脑刺激前后神经网络的变化。Cavaliere 等[23]研究表明tDCS 调控MCS 的响应者的功能磁共振成像显示左侧外部控制网络与左侧DLPFC 共同激活，功能连接明显增加，而在非响应者中发现左侧DLPFC 与默认网络相关的楔前叶连接相应增加。国内研究者发现单次tDCS 治疗MCS 后听觉网络、额顶网络的功能连接强度显著增强，而单次tDCS 与安慰tDCS 比较，默认网络、额顶网络、感觉运动网络功能连接强度显著增强[20]。这些结果显示tDCS 对静息态脑功能连接可以产生影响，特别是额顶网络功能、默认网络关键节点（楔前叶）功能连接强度增强，是促进MCS 患者意识水平恢复的机制之一。

严重脑损伤后意识恢复的中央环路假说理论认为意识的存在和维持依赖于广泛皮质-皮质，丘脑-皮质和丘脑-脑干的连接，该结构和网络连接完整性的破坏将会引起DOC[24]。Thibaut 等[25]发现tDCS 刺激左DLPFC 对MCS 患者产生促醒作用的必要条件是左DLPFC、长距离皮层区和参与意识形成的皮层下脑区灰质需保存完整，且具有代谢活动。tDCS 能直接激活刺激脑区内神经元的活动，也可促进与长距离不同脑区脑网络功能的连接[22]。这些与意识维持相关不同位置的脑区可能长期处于“孤岛状态”或“不畅通状态”或“不活跃状态”。而tDCS 对脑网络连接和皮质活动的作用可改善这些状态，从而促进意识恢复。因此可以假设tDCS 促进意识的恢复，是通过皮层与皮层下组织的网络使失连的意识环路重新激活和加强。MCS 的脑网络保存和神经可塑性好于VS，很多研究已证实tDCS 对脑结构、神经网络保存相对完整的DOC疗效更好，而这即为MCS 的tDCS 效果好于VS 最重要的关键因素。

四、总结及展望

tDCS 对于DOC 促醒是一种非常有前景的无创脑刺激技术。近期较高质量设计的长期调控研究显示，tDCS 对MCS 的意识恢复有较高的证据。在刺激靶点上，DLPFC、后顶叶皮层和左侧初级感觉运动皮层均观察到调控作用，而DLPFC 靶点具有更好的循证医学依据。对于tDCS 调控DOC 的机制主要聚焦于MCS 患者的EEG 和fMRI 研究上，并已初步了解了tDCS 调控促进意识恢复的可能机制。为了tDCS 能更好地应用于DOC，今后的研究需要更多的多中心、随机、双盲、前瞻性设计，对促醒的疗效、机制、刺激参数进行大样本的研究，以期早日更好地应用于临床，造福更多的DOC 患者。