基于螺旋断层放射治疗技术的全骨髓照射治疗计划设计质量评估方法研究*

朱 峰 楼 晓 常冬姝 吴伟章 王颖杰*

全骨髓照射治疗(total marrow irradiation，TMI)是一种新型的骨髓移植术前预处理方案，结合术前化疗可以显著降低骨髓移植患者在术后出现移植物抗宿主病的概率，相比较于传统全身照射治疗(total body irradiation，TBI)方案，其优点在于骨髓剂量高而正常组织保护好，可有效降低急慢性不良反应的发生概率[1-4]。

不同于常规放射治疗，TMI通常采用更先进的放射治疗技术来实施，而其中螺旋断层放射治疗(tomotherapy，TOMO)是一种非常适合TMI治疗的技术手段。TOMO具有调制能力高、靶区适形度好以及螺旋照射连续不间断等技术优势，极易满足TMI治疗靶区结构复杂、治疗范围跨度长、正常组织数量多等特殊要求[5-7]。然而TMI计划设计靶区要求高，正常组织限制参数多且复杂，同时由于治疗范围极长的原因，在常规计算能力下计划迭代速度缓慢，在有限资源下如何评估一个TMI治疗计划的优劣显得尤为重要[8]。传统治疗计划评估方法各有缺陷，无法同时兼顾到靶区情况和正常组织保护情况。因此，基于TOMO治疗技术的TMI(TOMO-TMI)计划质量评估对临床物理师尤为重要。本研究回顾性分析空军总医院肿瘤放疗科治疗的TMI患者数据，在此基础上建立一个合理有效的治疗计划评估方法，为临床治疗提供依据和指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月至2017年2月空军总医院肿瘤放疗科收治的18例TMI患者，其中男性8例，女性10例；年龄10～65岁，平均年龄(19.3±14.9)岁；回顾性分析所有患者的临床资料。本研究经医院伦理委员会批准，且所有治疗患者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①年龄10～65岁；②临床诊断明确且无髓外侵犯，具备骨髓移植的适应症；③能配合耐受Tomotherapy全程放射治疗。

(2)排除标准：①患者病情不适合骨髓移植；②有严重的心、肺、肝、肾功能异常；③严重感染；④重度精神心理疾病；⑤受试者既往接受过放射治疗；⑥怀孕或哺乳期妇女、处于生育期而未采取有效避孕措施者。

1.3 治疗方法

所有患者均采用TOMO治疗方案，处方剂量为12 Gy/3 F。治疗分为体部计划(颅顶至股骨中段)和腿部计划(趾尖至股骨中段)。本研究选择最为复杂的体部计划为研究对象，所有患者治疗计划设计均按照科室治疗要求和流程完成[9]。计划靶区(planing target volume，PTV)则按范围划分为头颈区PTVH&N、胸腹区PTVT&A、盆腔区PTVP以及四肢区PTVlimb，重要的危及器官(organ at risk，OAR)包括大脑、双肺、肝脏、晶体、眼球、口腔、腮腺、食管、气管、心脏、胃、肠道、肾脏、膀胱、直肠及生殖器官。

1.4 剂量统计及分析

统计患者的靶区适形度指数(conformity index，CI)、均匀度指数(homogeneity index，HI)、所有正常组织的中值剂量(D50)、治疗出束时间(beam on time，BOT)和实际调制因子(actual modulate factor，aMF)。其CI和HI的计算为公式1：

式中V为靶区体积，V12Gy为12 Gy剂量所包绕的靶区体积，D90为90%的靶区体积所受到的照射剂量，D10为10%的靶区体积所受到的照射剂量，数值越接近于1，适形度和均匀度越好。

1.5 计划质量指数

计划质量指数(plan quality index，PQI)。本研究设计3个质量指数来评估TMI治疗计划的优劣，其中用于评估正常组织剂量分布情况的正常组织质量指数(normal-tissue quality index， NQI)计算为公式2：

式中i为某一正常组织，D50为该患者该正常组织的中值剂量，D50为所有患者的该正常组织中值剂量的平均值，IFi为该正常组织的权重因子，IF值是根据该正常组织的剂量限制的重要性所决定。IF值越高，组织剂量限制要求更严格，对靶区剂量影响更大。NQI值越低，表明正常组织剂量保护相对越好。

用于评估靶区剂量分布情况的靶区质量指数(target quality index，TQI)公式形式与NQI相仿，以剂量均匀度指数为计算变量，考虑到靶区优先满足处方剂量，增加了一项反馈处方剂量覆盖程度的修正项，其计算为公式3：

式中j为相应部位的PTV，HIj为该患者该部位PTV的均匀度指数，HIj为所有患者该部位PTV均匀度指数的平均值，IFj为该PTV权重因子(impact factor，IF)，IF值越高，表明该部位PTV剂量适形度较差，受正常组织剂量限制的影响更严重。TQI值越高，表明靶区剂量分布越理想。

最终将靶区剂量分布情况和正常组织剂量分布情况综合考量的用于评估治疗计划整体质量的参数—PQI可以简单的表达为TQI和NQI的比值，考虑到NQI由于正常组织数量过多，导致数值离散度过大，从而影响PQI计算过程中权重占比不合理，在不改变相关度的条件下将NQI做修正，其计算为公式4：

式中NQI′=1+k·(NQI-1)，k为修正因子(k＜1)，其数值通过计算3个指数之间的相关性来确定。PQI值越高表明治疗计划剂量分布越理想。

1.6 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件对各组剂量参数做双尾配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。采用皮尔逊相关系数r值评判相关程度，r＞0表示正相关，r＜0表示负相关，|r|≥0.8表示高度相关，0.5≤|r|≤0.8表示中度相关，0.3≤|r|≤0.5表示低度相关。

2 结果

2.1 剂量参数统计及分析

多数正常组织剂量D50均低于6 Gy，其中大脑、双肺以及肝脏的D50分别为(6.0±0.69)Gy、(5.35±0.47)Gy和(4.82±0.88)Gy；晶体D50最低为(1.97±0.32)Gy；口腔D50最高为(8.5±1.99)Gy；生殖器官(卵巢、睾丸)D50均低于3 Gy。各正常组织中值剂量D50的统计情况如图1所示。

图1 TMI治疗计划中各正常组织中值剂量D50统计平均值及标准差示图

各部位PTV的D90平均值均高于12 Gy，处方剂量覆盖率达到限制要求。头颈部PTVH&N的平均剂量Dmean最高，D90最低且D10最高。按HI值由低到高排序，依次为PTVH&N、PTVT&A、PTVlimb和PTVP，CI值也有相同规律。结果表明，PTVH&N靶区剂量分布最差，PTVT&A及PTVlimb趋中，PTVP最优。18例患者靶区剂量参数统计结果见表1。

表1 TMI各靶区剂量参数统计结果[Gy (x-±s)]

注：①表中PTVH&N为头颈区PTV，PTVT&A为胸腹区PTV，PTVP为盆腔区PTV，PTVlimb为四肢区PTV；②Dmean为平均剂量，D90为90%体积受照剂量，D10为10%体积受照剂量，HI为均匀度指数，CI为适形度指数。

将各区域PTV的HI值和正常组织D50做相关性分析，其结果显示，只有双肺、脑及肝脏的D50与PTVH&N和PTVT&A的HI值有统计学意义(r=0.613，r=0.514，r=0.750，r=0.748，r=0.503，r=0.648；P＜0.05)，且相关程度中等(0.5≤r≤0.8)，其余均无统计学意义。设定NQI中双肺、脑和肝脏的IF值为3，其余组织IF值为1(见表2)。

表2 Pearson分析各正常组织D50与靶区HI值的相关性

注：表中HIH&N为头颈区PTV的HI值；HIT&A为胸腹区PTV的HI值；HIP为盆腔区PTV的HI值；HILimb为四肢区PTV的HI值。

2.2 PQI计算及分析

在18例患者NQI值(升序排列)以及相应的各靶区HI值中，其NQI值越高，对正常组织保护越差，靶区均匀性越好，反之则均匀性较差。相关性分析显示，NQI与HIH&N显著正相关(r=0.692，P=0.001)，与HIT&A显著正相关(r=0.569，P=0.039)，但与HIp和HIlimb无统计学意义，这一结果与之前正常组织剂量分析结果一致。因此，结合之前结果本研究设定TQI中PTVH&N、PTVT&A、PTVp及PTVlimb的IF值分别为3、2、1和1(如图2所示)。

图2 18例患者NQI值与各靶区HI值曲线图

在18患者NQI′、TQI和PQI的数值中k值为0.369。当选择此k值时TQI与NQI′显著负相关(r=-0.512，P=0.030)，PQI与TQI显著正相关(r=0.517，P=0.028)。两者相关性数值的绝对值近似，表明此k值选择适中(如图3所示)。

图3 18例患者NQI′、TQI和PQI值曲线图

2.3 治疗计划参数统计及分析

18例患者TMI治疗计划的PQI值、aMF值以及BOT和治疗长度的统计结果显示，中位aMF值为1.97，平均BOT为49.2 min，平均治疗长度为104.3 cm。相关性分析表明，只有BOT和aMF值之间呈显著正相关(r=0.485，P=0.041)，其他参数相关性无统计学意义(见表3)。

表3 18例患者计划参数统计

3 讨论

TMI治疗计划设计的难点在于靶区结构复杂、照射跨度大以及正常组织多等问题，使得治疗计划设计相比于其他常规照射治疗计划设计更加复杂。如何更好的权衡靶区剂量要求和正常组织剂量限制，综合评估并比较治疗计划质量是临床物理师面临的一个难题。

现有治疗计划评估方法只是对靶区和正常组织分别评估，并不完全适合TMI治疗计划评估[10-11]。但本研究以回顾文献为参考[12-14]重新设计了一个相对合理可行的评估计划质量指数PQI，其设计原则是可以同时反馈靶区剂量分布情况和正常组织剂量分布情况，并将两者综合后的一个全局评估指标。因此，本研究同时建立了评估靶区剂量分布的指数TQI、评估正常组织剂量分布的指数NQI，以及两者的结合计划质量指数PQI。数学上三者可满足以下条件：①NQI应为以正常组织剂量参数为自变量的函数，并可以反应正常组织剂量保护优劣，同时与靶区剂量参数有相关性：②TQI应为以靶区剂量参数为自变量的函数，并可以反应靶区剂量分布优劣，与靶区剂量参数具有显著相关性，并与NQI有相关性；③PQI形式上应为NQI和TQI的结合，PQI与NQI和TQI都具有相关性且相关强度一致。

此外，TMI计划正常组织多，对剂量限制的要求程度各不相同，如TMI对双肺、脑等组织的中值剂量相比于膀胱等的要求更加严格，因此不同正常组织剂量参数对治疗计划质量评估的影响程度不同；TMI靶区PTV被分割为4个不同区域，这些PTV的剂量参数受正常组织剂量限制影响的程度不同，如头颈部区域和胸腹部区域正常组织多且剂量保护要求高，正常组织剂量限制对靶区剂量的影响更明显，而对盆腔和四肢区域的靶区结构简单，正常组织剂量避让对靶区剂量的影响不明显。综合以上思考，NQI、TQI和PQI的函数形式如公式(1)～(3)所示，通过对不同组织和靶区的IF赋值来调整计算过程，最终获得合理的评估指数。

统计分析结果显示，靶区HI受正常组织剂量限制影响明显，其中双肺、肝脏和大脑的剂量D50与头颈部和胸腹部靶区HI值为显著正相关，其余参数相关性无统计学意义。靶区剂量统计结果显示，头颈部区域剂量分布最差，其次为胸腹部、盆腔部和四肢。因此本研究设定双肺、肝脏和大脑组织的IF值为3，其余组织为1，头颈、胸腹、盆腔以及四肢部位靶区的IF值分别为3、2、1和1。相关性分析显示，NQI与靶区HI值显著相关，PQI对NQI显著负相关，对TQI显著正相关且P值与│r│值近似相等，表明PQI指数对靶区剂量参数和正常组织剂量参数的评估强度和权重相近，是一个可以平衡兼顾二者的评估标准。

本研究中图3显示，1号患者的PQI值最高(0.941)，NQI值最低(0.860)，而TQI值处于平均水平之上(0.893)；8号患者PQI值最低(0.821)，NQI值处于平均水平之下(0.9652)，TQI值最低(0.811)，表明按照评估标准判断，最好的TMI治疗计划应该为在确保靶区剂量分布达到平均强度的条件下获得最佳的正常组织剂量保护效果，而最差的治疗计划则是在未达到平均正常组织剂量保护效果的情况下靶区剂量分布最差，这与临床经验和治疗原则均符。TMI治疗计划设计应该努力达到在确保靶区剂量足够的情况下获取最好的正常组织剂量避让。

PQI和其他计划参数的相关性分析表明，PQI和MF值高低不相关，提高MF值并不会一定获得更优的治疗计划，反而BOT与MF值显著正相关，过高的MF值只会增加治疗时间而无益于治疗计划质量的提高，这与其他部位肿瘤TOMO治疗计划中MF的影响研究结果略有不同[15]。

4 结语

本研究初步提出了一种可合理评估TOMO-TMI治疗计划设计质量的指数PQI的计算方法，并详细讨论了该评估方法的数学合理性和临床应用性，其结果表明，PQI能够均衡的综合容纳正常组织剂量限制结果和靶区剂量覆盖结果，并获得一个可以量化比较治疗计划优劣的指数。PQI的优点在于整个函数形式逻辑清晰、简明，且可通过不断的扩大样本量和微调权重因子，不断改进优化计算函数；PQI的缺点在于变量只有靶区HI值和正常组织的D50，对剂量分布的评估不够全面。此外，PQI仅限于治疗计划剂量评估，未考虑到计划复杂度、治疗时间、验证通过率等其他因素。总之，本研究初步建立了一个有效评估TMI治疗计划质量的指数PQI，为下一步结合临床数据反馈确定了研究方向。