非甾体抗炎药对骨折愈合影响的研究进展*

韦俊江 陈光敏 薛明强 赵劲民**

（1.广西医科大学第二附属医院骨科，南宁 530007；2.广西壮族自治区人民医院康复科，南宁 530021；3.广西医科大学第一附属医院创伤骨科手外科，南宁 530021）

非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）因为其抗炎和止痛的作用而广泛应用于骨折患者的镇痛。骨科手术术后常规需依靠阿片类止痛药止痛，而NSAIDs 与局部麻醉药的联合使用减少了阿片类药物的使用，减少了麻醉后复苏时间，减少了并发症的发生，使患者满意度增加[1]。在控制术后疼痛方面，阿片类药物与NSAIDs 序贯使用的镇痛效果优于单用阿片类药物。就改善患者疼痛及减少费用方面而言，NSAIDs有潜在的优势。然而，有研究表明，NSAIDs 可以影响骨代谢及延迟骨折愈合甚至导致骨折不愈合[2,3]，这是因为NSAIDs 发挥作用主要通过抑制环氧合酶1（cyclooxygenase-1,COX-1）和COX-2，导致炎症前体前列腺素（prostaglandin,PG）合成减少[2,4]，PG 在骨愈合的级联反应的各个阶段均起着主要的调节作用，尤其是在炎症反应早期，其对骨折愈合的影响已在动物实验中得以证实[5,6]。

但近年来，大量的临床回顾性研究发现，短时间低剂量NSAIDs的使用对骨折愈合无明显影响。这给骨科医师临床使用NSAIDs药物止痛造成了困扰。本文就NSAIDs对骨折愈合影响的研究进展作一综述。

1 理论基础及机制研究

1.1 理论基础

Sun 等[7]发现，PG 的合成和浓度变化与骨小梁再生的数量及骨愈合速度正相关。在急性炎症反应中，PG的合成是从膜磷脂的释放开始，在炎症反应中起着至关重要的作用。成骨细胞产生的PG，包括前列腺素D2（prostaglandin D2,PGD2）、前列腺素F2a（PGF2a）、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）和血栓素A2（thromboxane A2,TXA2），其中PGE2 是最为丰富及有效的PG，是骨组织中主要的PG，其能刺激骨髓培养中的骨形成[7,8]。PGE2主要通过上调核因子κB配体的表达和抑制成骨细胞中骨保护因子的表达实现对骨吸收的影响[9]。骨折后，PG 的释放增加，骨折区域的坏死细胞会导致无菌性炎症反应，促使骨吸收和骨形成充分地进行。PG通过增加破骨细胞活性，直接影响骨质的吸收，此外，PG 还可以促进成骨细胞的复制和分化，增加骨形成[8,10,11]。综上，PG通过促进骨质吸收及增加破骨细胞活性，激活成骨细胞分化从而刺激骨的生成。

而大多数骨折自然愈合过程可分为5个阶段：血肿形成期、炎症反应期、纤维性骨痂形成期（原始骨痂形成期）、骨性骨痂形成期及骨痂改造塑形期[4,12]。其中炎症反应、软骨生成、骨生成及重塑是骨折愈合的重要环节。骨折后最初几天的炎症反应是启动修复过程中的基本阶段，而PG 的作用在该阶段起到关键作用[3,4,12]。而COX 作为PG 生成的关键限速酶，在骨骼重建、骨质吸收、骨折愈合等过程中起重要作用，在骨折愈合中对骨细胞诱导的应答作用是骨骼重建系统中急性应激反应发生的关键[13]。

NSAIDs可抑制COX同工酶COX-1和COX-2，这种抑制作用降低了PG 水平，从而影响其促进骨折愈合的作用[8,13]。综上，NSAIDs，包括COX-2 选择性抑制剂，都被认为可抑制骨形成和骨折的愈合。

1.2 机制研究

研究发现，经典Wnt通路在骨组织成熟过程的初期阶段和维持骨量动态平衡上发挥着重要的作用[14,15]。在骨折修复中可被激活，且可调节骨再生[16]。Castellone 等[17]报道，PGE2 可以激活细胞质中G偶联蛋白受体EP2，随之与axin结构（可使β连环蛋白磷酸化的复合体）相结合，从而失去活性并从含有axin 的复合体中释放糖原合成酶激酶3，解除β 连环蛋白的抑制性磷酸化，导致其细胞核的累积，从而激活经典Wnt 通路。而经典Wnt 通路是通过上调Runt相关转录因子（Runt-related transcription factor 2,RUNX2）诱导成骨细胞骨分化和成熟的主要级联反应[18]。Nagano等[19]使用成骨细胞样MC3T3E1细胞，诱导经典Wnt通路的关键性转录因子7的降解，发现并分析了2 种成骨细胞分化标志物：RUNX2 和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP），两者均是经典Wnt通路的目标基因，而塞来昔布通过抑制它们的启动活性从而抑制RUNX2和ALP的表达。塞来昔布通过抑制Wnt途径的目标基因从而抑制成骨细胞的成熟，这可能是NSAIDs抑制骨形成和骨折愈合的机制。

2 动物研究及结果

Zhang 等[20]报道在小鼠体内敲除COX-2基因，观察到小鼠骨折处间充质细胞持续的不分化和成骨细胞的低生成，并最终导致较高概率的骨折不愈合及延迟骨折愈合。随后分别对COX-2基因敲除的小鼠骨髓基质细胞进行培养并观察成骨细胞情况，结果提示COX-2缺失的小鼠骨结节生成较对照组减少了约50%，然而加入外源性PGE2 后，骨结节生成减少得到恢复。Inal 等[21]观察了SD 大鼠使用临床剂量的右旋酮洛芬、美洛昔康和双氯芬酸钠对闭合性腓骨骨折愈合的影响，肌内注射用药10 d，28 d 后处死大鼠，比较各组大鼠骨折处病理组织学表现，通过组织学评分发现右旋酮洛芬、美洛昔康组大鼠评分显著低于对照组，以美洛昔康组评分最低，而双氯芬酸组则与对照组无差异。因此，有学者认为选择性COX-2抑制剂较非选择性NSAIDs对骨折愈合具有更大的副作用[20,22,23]。Sandberg 和Aspenberg[24]的大鼠实验表明吲哚美辛未影响稳定的干骺端骨折的愈合，但对于不稳定的长骨骨折，结果显示有显著的骨折不愈合，从而得出，对于不稳定的长骨骨干骨折患者，使用NSAIDs 治疗有增加骨折不愈合的风险，同时，NSAIDs 对不同部位骨折的影响有差异。此外，其他研究也表明NSAIDs 有影响骨折愈合的副作用[3,13,25]。Gerstenfeld 等[23]应用大鼠模型的实验研究表明COX-2抑制剂可以导致骨折不愈合，但在停止使用后其影响是可逆的。有2 项以狗或羊作研究对象的实验结果未发现NSAIDs对骨折愈合的抑制作用。也有其他研究未发现NSAIDs抑制骨折愈合的作用[26,27]。因此，在大量的动物实验中均表明NSAIDs 可抑制骨折愈合，而对于部分实验未得出与之相一致的结果，考虑可能与研究的动物种类、使用药物类型、剂量、疗程、用药起始时间及骨折程度有关。

3 临床回顾性分析结果

虽然在动物实验中，大多数结论表明NSAIDs 的使用可以导致骨折不愈合或延迟愈合，但目前在人类的研究中却存在较大争议[11,28]。

Daluiski等[29]在一项研究中进一步探究了COX-2及其在骨折愈合中的作用，通过直接测量COX-2 在人类不愈合骨痂和愈合骨痂中的表达情况，分别测量两样本的COX-2 水平，发现在不愈合骨痂中的COX-2 减少了13 倍。Marquez-Lara 等[30]回顾性分析了9995 例未手术治疗的肱骨骨干骨折的患者，发现使用61～90 d NSAIDs 的疗程与骨折不愈合明显相关。另一项临床回顾性研究纳入患者1901 例，均为创伤后长骨骨折（包括股骨、胫骨、肱骨），研究者发现骨折不愈合概率是未使用者的2倍[3]。Ding等[31]回顾性研究了肱骨干骨折固定后患者无菌性骨连的影响因素，通过单因素和多因素Logistic回归分析发现，NSAIDs明显增加骨折不愈合风险。也有检测患者骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein,BMD）的临床研究表明，NSAIDs 的使用可以增加患者骨折不愈合风险[32]。还有许多人类的研究均表明NSAIDs可抑制骨折愈合[23,33-36]。

Giannoudis 等[37]回顾性分析了99 例股骨干骨折髓内钉固定使用药物治疗的患者，使用NSAIDs 疗程的中位时间为7 d的治疗组正常愈合。Sagi等[38]采用前瞻性随机双盲研究发现，用吲哚美辛治疗1周有利于减少异位骨化的形成，而不增加骨不连的发生率。2010 年Dodwell 等[39]就关于NSAIDs 的使用对骨折不愈合风险进行了病例对照的队列研究的meta分析，结果表明，高质量的研究发现NSAIDs的使用未增加骨折不愈合风险。

4 小结

尽管诸多的动物实验和人类研究表明NSAIDs的使用可能与骨折不愈合有关，但仍未有明确且一致的结论。动物实验研究结论能否应用于人类是一个值得思考的问题，原因如下：研究得出不一致的结论可能与动物的类型、用药途径、开始用药的时间、剂量、疗程的不同有关；其次，很多研究者通过使用违背人类治疗目的的长疗程或大剂量NSAIDs 进行研究，如Leonelli等[40]使用10倍于人类治疗量的罗非考昔得出其抑制了骨折愈合；再者，大多数研究采用的均为啮齿类动物，药物在其体内的药代学及药动学与人体是不同的[41]。而在人类的研究中，大多数研究来自于回顾性研究，这样的研究资料所得出的结论是偶然性还是真实结果，需要更加严谨、客观、科学的前瞻性研究来证实；最后，在不稳定的骨折中，由于骨折局部周围组织的损伤，包括血管、神经的营养功能障碍，本就有导致骨折不愈合或者延迟愈合的并发症。

多篇综述、系统评价及meta 分析文章提出短时间（＜2 周）使用NSAIDs 是安全的，但应避免使用于有延迟愈合风险因素（骨折不稳定，骨折处损伤严重，营养状态差、吸烟、饮酒、使用免疫抑制药物等）存在的情况或已经出现延迟愈合征象的患者[22,27,42-44]，至于规范的疗程、剂量及开始启动用药的时间，仍需要进行更多的研究以明确，且骨科医师应意识到这类药物对骨折不愈合的潜在副作用。