抗抑郁药在治疗神经病理性疼痛的研究进展

王焕玲 赵美一 刘金锋

（哈尔滨医科大学附属第二医院疼痛科，哈尔滨 150086）

神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)被国际疼痛学会(international association for the study of pain, IASP)定义为由躯体感觉系统损害或疾病而引起的疼痛[1]。神经病理性疼痛在普通人群中的患病率为7%～10%[2]，且发病率随年龄呈上升趋势；其病因复杂，神经系统的损伤、缺血、感染、代谢性疾病、神经受压等均可引起该病[3]。神经病理性疼痛病人主要表现为长期顽固的自发性疼痛、痛觉超敏及痛觉过敏[4]，常伴发焦虑、抑郁。因其发病机制复杂、病因多样、临床表现不一，治疗非常困难。目前，该病治疗方法包括药物治疗、神经阻滞、神经毁损、物理及心理疗法等。其中药物是神经病理性疼痛最基本和最主要的治疗方法。国内外多个关于神经病理性疼痛药物治疗指南中，均把抗抑郁药列为治疗该病的一线药物[5]，但因病因不同，抗抑郁药的疗效也有所不同。

一、神经病理性疼痛的发病机制

由于神经病理性疼痛病因多样，临床发病机制也很复杂。近年来，随着神经痛动物模型的建立和不断完善，以及多学科之间的相互协作，人们对该病发病机制的认识越来越深入。但是，临床上大多数学者认为神经病理性疼痛主要具有外周机制和中枢机制[6]。

1.外周机制

异位放电、炎性作用和交感-感觉神经系统的耦合是引起神经病理性疼痛的三个主要外周机制。①异位放电：外周神经发生损伤后，在相应损伤区域产生的大量异位放电使脊髓的敏感性提高，从而引起神经痛。目前认为受损神经细胞膜上多种离子（如Ca2+、K+、Na+等）参与了异位放电产生的过程[7]。②炎性作用：炎性作用参与了外周神经损伤后诱发的神经痛[8]。缓激肽、5-HT、组胺等炎性介质通过激活炎性细胞，造成伤害性感受器的敏感性增高，进而降低疼痛阈值。③交感-感觉神经系统的耦合：周围神经发生损伤后，交感神经会分泌大量肾上腺素，使受损的神经元和周围未受损的神经元与其产生作用[9]。另外，交感神经节后纤维与感觉神经传入纤维之间相互联系，导致感觉神经元的敏感性提高。

2.中枢机制

中枢敏化、脊髓的解剖重构和中枢去抑制是造成神经病理性疼痛的三个主要中枢机制。①中枢敏化：持久的神经损伤和炎症反应会提高脊髓的兴奋性，这称为中枢敏化[10]。中枢敏化来源于兴奋性氨基酸的分泌，从而激活NMDA和非NMDA受体，导致突触的活动频率持续增高，诱发神经元放电增加，在神经损伤和炎症刺激时，这些神经元的可塑性变化是造成慢性疼痛的主要原因。②脊髓的解剖重构：高阈值的C纤维和低阈值的Aβ纤维位于脊髓后角的不同层，当神经发生损伤时，低阈值的Aβ纤维会占据高阈值的C纤维位置，并与原来的C纤维形成新的突触联系[11]。③中枢去抑制：中枢去抑制主要由抑制性神经递质来完成。GABA、甘氨酸等抑制性神经递质与相应受体结合后会抑制突触的功能，从而抑制痛觉信号的传递；当神经系统发生损伤后，脑干下行抑制系统功能受到影响，此为中枢去抑制[7]。

二、抗抑郁药及其镇痛机制

抗抑郁药是指用于治疗各种抑郁情绪的药物，抑郁的具体发病机制尚不清楚，较多研究认为其主要病理改变是由中枢和外周神经系统单胺类神经递质传递功能的下降引起的，故目前大多数抗抑郁药均通过不同途径提高神经元突触间隙单胺类神经递质的浓度，以期达到减轻抑郁的目的。传统的治疗药物有三环类药物(tricyclic antidepressant, TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor,MAOIs)。近年来，随着研究的不断深入，抗抑郁药物有了新发展，选择性5-HT再摄取抑制剂(selective seroton in reuptake inhibitor, SSRIs)、选择性5-HT与NE再摄取抑制剂(serotonin noradrenal in ereuptake inhibitor, SSNRIs)、选择性去甲肾上腺素回吸收抑制剂(noradenal in ereuptake inhibitor, SNRIs)等在临床上广泛应用。越来越多的研究证实，抗抑郁药不仅有抗抑郁作用，还能发挥镇痛作用。此外，抗抑郁药的镇痛作用不依赖于其抗抑郁作用(Goldstein,2005)，且抑郁症病人躯体疼痛症状越重，抗抑郁药的治疗效果越差[12]。有关抗抑郁药的镇痛机制，最早受到关注的是其能够抑制生物胺的再摄取，随后发现，在突触处，生物胺水平的慢性改变所致的生物胺受体敏感性的变化也是抗抑郁药的镇痛机制[13]。抗抑郁药的镇痛机制比较复杂，主要包括以下机制[14～16]：①抑制脑干-脊髓背角的疼痛抑制系统，这涉及导水管周围灰质区的内啡肽和中缝核的5-HT镇痛系统。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)就是通过此发挥作用。②影响到蓝斑核的去甲肾上腺素(NE)镇痛系统。选择性去甲肾上腺素回吸收抑制剂(SNRIs)是通过该机制发挥作用。③镇痛应用最多的三环类抗抑郁药，除了抑制5-HT和NE再摄取外，还具有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药作用、钙离子通道和钠离子通道阻断作用以及抗组胺作用（促进睡眠有利于镇痛）等。④抗抑郁药直接或间接影响内源性阿片系统，证据是抗抑郁药的镇痛作用可被纳络酮所拮抗。研究证明，在缓解疼痛症状方面，NE递质系统的作用比5-HT更为重要，且双受体抑制剂如三环类药物(TCAs)和选择性5-HT与NE再摄取抑制剂(SSNRIs)的镇痛效果强于选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)等类药物[17]，但TCAs因具有抗胆碱能等副作用而限制了其临床应用。

三、抗抑郁药在治疗常见神经病理性疼痛中的临床应用进展

1.治疗带状疱疹后神经痛

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)是指急性期带状疱疹(herpes zoster, HZ)过后，受累神经分布区残留的顽固性疼痛。PHN是一种典型的神经病理性疼痛，是带状疱疹最常见的并发症。国内外多个关于PHN药物治疗指南均把抗抑郁药作为神经病理性疼痛的一线药物，但是抗抑郁药治疗PHN的临床报道不多。三环类抗抑郁药阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪和去甲丙咪嗪对PHN的镇痛作用得到大家认可，其中最常用的药物为阿米替林，推荐首剂应睡前服用，每次12.5～25 mg，根据病人反应可逐渐增加剂量，每日最大剂量150 mg。应注意其心脏毒性，有缺血性心脏病或心源性猝死风险的病人应避免使用。该药由于其过度镇静、认知障碍和心脏毒性而限制了其临床使用。此外，该药可能导致或加重认知功能障碍程度和步态异常[18]。老年病人服用后发生的不良反应风险高，使用过程中要加强监测。Sawynok等[19]在一项随机对照试验中发现，低剂量的阿米替林联合氯胺酮可有效缓解带状疱疹后神经痛。Tajima等(2008)做过一项临床试验，对3个月以内的PHN老年病人都给予神经阻滞和三环类抗抑郁药治疗，结果80%以上病人的疼痛得到有效缓解，且没有发现显著的不良反应，此外，所有病人的抑郁状态也明显改善。选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)包括氟西汀、帕罗西汀和舍曲林等，其与三环类抗抑郁药相比具有较少的不良反应，但与安慰剂对照的抗PHN试验评估较为缺乏。其中傅志俭等[20]通过一项随机对照试验发现抗抑郁药帕罗西汀可有效提高PHN病人药物治疗、物理治疗和微创治疗的效果。文拉法辛是一种新型选择性5-HT与NE再摄取抑制剂(SSNRIs)，有报道称普瑞巴林联合文拉法辛治疗PHN效果显著[20]。

2.治疗脑卒中后神经痛

脑卒中后疼痛(central post-stroke pain, CPSP)是出血或缺血性卒中后与病灶有关的疼痛，多伴有感觉异常，是卒中病人常见的并发症(Klit等，2009)。临床上多表现为脑卒中后头痛、肩痛、肢体痛及关节痛。CPSP的治疗以药物为主，阿米替林是第一个被证实治疗CPSP有效的抗抑郁药(Leijon等，1989)，基于此，阿米替林被认为是治疗CPSP的一线药物，但是在症状严重的CPSP病人，只有部分病人有效或者加大剂量(100 mg/d)时才有效，且高剂量时病人通常不会发生药物耐受[21]。Kumar等(2009)通过交叉对照研究，发现阿米替林是治疗CPSP安全有效的方法，且其治疗作用与血药浓度有关，这与之前学者的研究结果相一致。而一项关于阿米替林用于预防CPSP的研究发现，阿米替林并不能预防CPSP发作(Lampl等，2002)。一般认为，选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)在治疗CPSP方面疗效不如选择性去甲肾上腺素回吸收抑制剂(SNRIs)，例如，西酚普兰治疗CPSP无效，而一项开放性研究指出佛伏沙明对CPSP部分有效(Kim等，2009)。

3.治疗糖尿病周围神经痛

糖尿病周围神经痛(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病病人常见的并发症，可影响周身的神经功能，约16%～26%的糖尿病病人会出现该并发症[22]。其中75%的糖尿病病人周围神经病变为远端对称性神经病变[23]，表现为明显疼痛和痛觉感受异常，夜间疼痛明显，严重影响着病人的生活质量。引起糖尿病性神经病变的机制尚不明确，因此治疗效果也不令人满意。作为抗抑郁药，度洛西汀和文拉法辛在治疗DPN方面效果良好[24]。2017年美国糖尿病协会(ADA)关于糖尿病痛性神经病变治疗推荐应用普瑞巴林或度洛西汀作为糖尿病痛性神经病变起始症状治疗[25]。早在2004年，美国食品与药品管理局(FDA)批准度洛西汀为第一个治疗糖尿病周围神经痛的抗抑郁药[26]。有学者推荐度洛西汀在使用剂量为60～120 mg/d、文拉法辛在使用剂量为75～225 mg/d时，有效性和安全性好[27]。文拉法辛有着很强的剂量依赖性，其缓释剂型的应用使得副作用有所减少。其他抗抑郁药，如三环类抗抑郁药(TCAs)和选择性5-HT与NE再摄取抑制剂(SSNRIs)对治疗糖尿病性神经痛的有效性已经得到证实，且它们的镇痛效应独立于抗抑郁效应之外[28]。而选择性5-HT能再摄取抑制剂(SSRIs)对神经病理性疼痛的有效性存在争议，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和选择性NE能再摄取抑制剂(SNRIs)对神经病理性疼痛的有效性证据尚不充足。Max (1992)在一项安慰剂对照试验中发现阿米替林对缓解糖尿病性周围神经痛的疗效明显优于去甲丙咪嗪和安慰剂。但要注意三环类抗抑郁药(TCAs)，尤其阿米替林，在日剂量超过100 mg时，会出现心源性猝死等严重不良反应(Ray等，2004)。一项随机对照试验中发现度洛西汀在治疗糖尿病性周围神经痛病人的治疗效果优于阿米替林[29]。另有学者发现抗抑郁药能够增强吗啡的镇痛作用。Cegielska-Perun等[30]通过糖尿病性神经痛大鼠模型，发现阿米替林、吗氯贝胺和瑞波西汀辅助吗啡治疗，效果优于单独使用吗啡者。

4.治疗手术后疼痛综合征

手术后疼痛综合征(post-surgical pain syndrome,PSP)是指手术后由于感觉神经受损，导致外周和中枢神经敏化所引起的疼痛综合征[31]，常以疼痛高敏或感觉异常为突出表现，并多伴有焦虑、抑郁等心理和情绪改变。现有的研究并没有充足的证据支持抗抑郁药常规用于治疗或预防PSP，个别研究证实，抗抑郁药有助于缓解手术后神经痛。一项随机、双盲、安慰剂对照研究，收集了从1981年至2010年期间共16个试验，用于评估各类抗抑郁药对手术后疼痛的影响，其中有一半试验得出，抗抑郁药在疼痛缓解方面相较于安慰剂显示出优越性，但是这些阳性试验并没有充分的数据评估治疗效果[32]。Masuzawa等[33]发现用米氮平对食管癌病人术后神经痛具有治疗效果。另有学者也指出R-度洛西汀和N-甲基-度洛西汀是治疗手术后切口痛的新型镇痛药，该观点在大鼠模型上已经得到证实[34]。总之，更高质量的试验，如抗抑郁药的剂量、服用时机与持续时间以及安全性评估等方面需要进一步研究。

5.其他

抗抑郁药不仅对以上常见几种神经病理性疼痛有效，对缓解幻肢痛、癌性疼痛等方面的疼痛也有报道。有学者指出阿米替林能明显缓解幻肢痛（Wilder等，2005）。另外一项包含4个病人的病例报道指出，米氮平能使幻肢痛病人在治疗一年的随访中，疼痛缓解50%以上（Kuiken等，2005）。Fallon[35]的一项研究表明，文拉法辛能够显著减轻乳腺癌病人的癌性神经痛。

四、总结与展望

由于神经病理性疼痛的发病机制仍不完全明了，部分治疗手段的有效性与安全性仍存在争议。随着研究的不断深入，抗抑郁药物正在系统、广泛地应用于各种慢性神经病理性疼痛的治疗。但是，如何根据疼痛症状、疼痛类型以及疼痛严重性来选择合适的抗抑郁药以及抗抑郁药的合适剂量尚缺乏统一的标准。在国内外学者的不断探索与努力下，神经病理性疼痛将会有更多更有效的治疗方法。