中国儿童食物过敏现况

赵 京

食物过敏是食物进入机体致敏后，机体对食物抗原产生可重复出现的异常免疫反应，导致机体生理功能的紊乱和/或组织损伤，进而引发一系列临床症状；食物不耐受与食物过敏不同，它不涉及免疫反应，是由包括代谢的、毒性的，药理的以及未明机制引起的进食后机体的不适。食物过敏和食物不耐受同属食物不良反应。

近年来食物过敏与哮喘和过敏性鼻炎等呼吸道过敏性疾病相比，发病率增长更为明显，被称为继哮喘后过敏性疾病发病的“第二浪潮”[1]。在西方国家，多达8%的儿童和5%的成年人受到食物过敏的影响[2]。世界过敏组织(WAO)进行的一项89个成员国的调查显示，5岁以下儿童食物过敏患病率加拿大、芬兰和澳大利亚最高，达11%[3]。美国2011年18岁以下儿童食物过敏率为8%，日本儿童的食物过敏发生率为4.5%～13.5%[4]。儿童食物过敏相对成人更常见，发病率远高于成人。

1 中国儿童食物过敏发病情况报道

我国儿童食物过敏发病呈现上升趋势，重庆单中心同一人群1999年和2009年二次横断面研究显示， 2岁以下儿童经食物激发试验确诊食物过敏的检出率从3.5%上升到了7.7%[5]。全国31个城市337 560名0～14岁儿童参加的儿童食物过敏问卷调查，儿童食物过敏家长自我报告率为5.83%，其中华东及东北最高(分别为7.38%和7.03%)，西北最低(4.35%)[6]。首都儿研所采用随机整群抽样方法，抽取北京城区13 073名和农村7 113名14岁以下儿童进行问卷筛查，对可疑食物过敏儿童再由临床医师进行现场调查，结果食物过敏患病率城区儿童为3.24%，农村儿童为1.07%，城区显著高于农村(χ2=89.743，P<0.001)，城市和农村儿童主要食物过敏原是水果[7]。

2016年中国疾病预防控制中心妇幼保健中心组织了一次0～24月龄婴幼儿过敏性疾病症状的流行病学调查，采用整群抽样的方法在全国33个城市的城区随机选择一个社区作为样本，对0～24月龄婴幼儿母亲进行面对面问卷调查；在收回的10 693份有效问卷中，婴幼儿家长报告其子女曾发生或正在发生过敏性疾病症状的比例为40.9%，过敏性疾病各症状的现患率为12.3%；在这组调查对象中被医生临床诊断为食物过敏人数263例(2.5%)[8]。上海社区0～36月龄婴幼儿食物过敏的检出率为9.82%，其食物过敏诊断依据是病史、血清特异性IgE、食物回避试验和食物激发试验。0～12月龄婴儿患病率11.51%，13～24月龄婴儿患病率7.46%，25～36月龄婴儿患病率2.56%，随着年龄增长，食物过敏患病率明显下降[9]。在重庆、珠海和杭州三城市调查中2岁以下婴幼儿主要过敏食物是牛奶和鸡蛋，其他地区检出的过敏食物为鸡蛋第一位，牛奶第二位。

食物过敏的自然病程通常开始于2岁前，有些食物，像牛奶、鸡蛋过敏常持续至儿童期或青春期；花生和树坚果、小麦过敏可能持续至成人期。食物过敏是过敏历程的早期阶段，食物过敏的胃肠道症状和特应性皮炎是儿童过敏历程的早期症状，抑或通过减轻对食物过敏原的致敏作用，可以抑制过敏反应的进程，减少其他过敏性疾病的发生[4]。

食物过敏的发病率报道的出入很大且与很多因素有关。除了食物过敏的临床表现多样性，严重程度不一，可累及多个器官系统外，各个调查采用的调查方法也不同(自报，激发试验等)， 采用的“过敏”定义不同或仅限于特定的研究人群(如不同年龄组)、特定的食物(牛奶、鸡蛋等等)、特定地域、饮食习惯、种族等等。中国目前大多数调查为问卷加临床诊断形式，所得食物过敏率明显高于食物激发试验确诊的过敏率。

2 食物过敏诊断的现状及进展

食物过敏的症状有轻有重，可单独影响一个器官，也可在多个器官同时出现。常见食物过敏的临床分类包括：新生儿和婴儿胃肠道过敏；与食物过敏相关的婴儿特应性皮炎；速发型食物过敏及两个特殊形式的食物过敏：食物依赖运动诱发的严重过敏反应(FDEIA)和口腔过敏综合征(OAS)[4]。食物过敏发病机制包括IgE介导的速发型免疫反应和非IgE介导的免疫反应，以及两者共同介导的免疫反应。食物过敏随着年龄的增长，过敏食物的种类和严重程度会出现变化，这些都增加了临床诊断难度。目前我国儿童食物过敏诊断过度和不足(或者说是不认识)共存，且过度为主，尤其是牛奶过敏[10]。

食物过敏诊断包括详细病史，皮肤过敏原点刺，血清食物特异性IgE(sIgE)检测和食物激发试验。必须强调的是皮肤点刺和sIgE检测仅适用于IgE介导的过敏反应的诊断。

2.1 病史

和任何疾病一样，病史的采集非常重要，尤其在目前尚缺乏特异性诊断手段的情况下。除了询问家族史，食物来源和摄取量，临床症状出现的时间、持续时间、频率和严重程度等，重点要询问的是每次进食相同的食物，症状是否会反复出现；临床症状与食物有明确的关联度的病史，对诊断有一定价值。由IgE介导的速发型食物过敏比较容易提供清楚的病史，实际上在有可疑食物过敏病史的患者中，仅30%通过食物激发试验确诊为食物过敏。

2.2 IgE介导食物过敏的特异性诊断

IgE介导食物过敏反应的检测包括皮肤点刺试验(SPT)、血清特异性IgE测定及点对点的新鲜食物点刺和过敏原组分检测。

SPT操作方法简单，灵敏度高，成本低，但食物浸液试剂中有效抗原成分保存时间短，且国内缺乏标准化的点刺液。食物点刺试验阴性预测值超过90%[11]，皮试阴性结果可以排除90%～95%的由IgE介导的食物过敏[4]，但不能排除非IgE介导的食物过敏诊断。由于婴儿对SPT反应较弱，因此SPT阴性的婴儿实际上可能会出现症状[12-13]。皮试阳性结果需要结合临床症状方有诊断价值。推荐采用新鲜蔬菜和水果进行SPT，它可以明显提高皮肤过敏原点刺的灵敏度，优于血清特异性IgE检测，提高皮肤点刺的诊断价值[14]。

食物sIgE测定敏感度高但特异性有限，不能排除交叉反应引起sIgE升高。诊断食物过敏时应该采用全定量检测，检测结果sIgE浓度越高，预测发生食物过敏的可能性越大。但目前有批准文号的食物过敏原检测试剂远远满足不了检测繁多过敏食物的临床需求，使其临床应用受到一定限制。

需要强调的是SPT阳性和血清中检测到sIgE仅代表机体的致敏状态，不一定出现临床过敏症状[15]。

食物过敏原组分检测(component resolved diagnosis，CRD)提高了血清sIgE检测的灵敏度，它将食物过敏原中的致敏蛋白组分区分提取，区分交叉反应，找出特异性的过敏组分。组分检测方法可区分是致敏、真正的过敏还是只是交叉反应引起的IgE阳性结果，也可以帮助预测反应的严重程度。通过组分检测可以提供更精确的食物过敏诊断，减少食物激发试验的必要性。食物组分检测是定量检测，敏感度高、特异性强，是成熟的检测方法，但目前尚未在中国上市。

对于IgE介导食物过敏反应的检测不能确诊，或怀疑非IgE介导的食物过敏可进行食物规避试验。对于低风险的儿童，根据临床病史和过敏原检测(SPT和/或sIgE)每种可疑过敏的食物，严格规避2～4周并仔细监测和评估避食的结果[16]。国内对于食物规避再引入试验没有可遵循的共识或指南，主要是根据医生的临床经验，需要进一步制定相应的规范以指导临床正确进行试验及结果判断。

2.3 食物激发试验

口服食物激发试验(oral food challenge，OFC)包括双盲安慰剂对照口服食物激发试验(DBPCFC)、单盲口服食物激发试验、开放性口服食物激发试验。DBPCFC是确诊食物过敏的金标准，但由于激发试验对试验人员、试验设备以及医护人员的专业性要求较高，有发生严重过敏反应的风险，且没有临床收费标准，其开展受到很大局限，目前中国开展食物激发试验的医院寥寥无几。

2.4 嗜碱性粒细胞活化试验

嗜碱性粒细胞活化试验(BAT)是一种评估嗜碱性粒细胞在过敏原刺激下活化功能的试验，已被用于研究多种食物过敏，敏感性为77%～98%、特异性为58%～100%。BAT需要大约1 ml的新鲜血液，在采血后的几个小时内通过流式细胞术检测嗜碱性粒细胞表面CD63、CD203c等活化标志物的表达，可帮助预测食物过敏反应的严重程度、过敏原阈值和长期预后，也是监测食物脱敏治疗反应的生物标志物。

BAT可以在很大程度上取代食物激发试验，减小风险，值得临床期待。但由于需要新鲜血液以及操作技术的复杂，并需要实验程序和数据分析的标准化，以及对多种食品的临床检测验证，必须得到监管机构的批准，才能最终应用于临床实践，目前还有很多工作需要去完善。

2.5 抗原特异性IgG4抗体

国内外各种临床指南均强调IgG检测不能作为筛查和诊断食物过敏的方法[16-17]，很多没有食物过敏的人检测食物特异性IgG4结果阳性。仅根据此项结果诊断食物过敏，会造成不必要的避食，并导致儿童健康损害。

3 食物过敏的治疗管理

对于长期存在食物过敏的婴幼儿，最佳的治疗管理方法是食物规避以及脱敏治疗。食物过敏的生物靶向治疗也在进行中。

3.1 食物规避

食物规避是治疗食物过敏的最有效的方式，是管理食物过敏的关键干预措施，可以完全或几乎完全缓解症状。但由于目前诊断食物过敏的种种误区和错误解读，使食物规避处于无意识规避或者过度规避的现状。

对于牛奶过敏的婴幼儿，应回避牛奶蛋白。母乳喂养者继续母乳喂养，母亲回避牛奶及其制品，不必回避其他没有确定婴儿过敏的蛋白质食物。配方奶喂养者以低过敏源性配方替代。对于鸡蛋过敏的婴幼儿，应回避还是早期添加尚存在一定争议。

6项关于湿疹婴幼儿与非湿疹婴幼儿早期摄入生鸡蛋或者熟鸡蛋的效应进行了研究[18-23]，结果显示：对于湿疹婴儿，早期添加生鸡蛋对诱导鸡蛋耐受有帮助，4～6个月添加熟鸡蛋可以降低鸡蛋过敏的发生率；对于非湿疹婴儿，一项研究表明4～6个月添加生鸡蛋可以降低鸡蛋过敏的发生率，而另两项研究表明，早期添加生鸡蛋对降低鸡蛋过敏发生率无意义。6个月前添加花生和熟鸡蛋有助于降低过敏的发生，而早期添加牛奶，芝麻，鳕鱼和小麦则没有预防过敏的作用。

2015年英国一项研究花生的添加对食物过敏的影响试验将640名4～11月龄有湿疹或鸡蛋过敏的儿童进行SPT后分组，5岁时显示早期食用花生可显著降低过敏高危儿发生花生过敏的风险[24]。

2018年发表的新加坡的GUSTO队列研究共随访1 152名亚洲母亲及婴儿，分别在10月龄前后给予常见的过敏食物：鸡蛋，牛奶和花生。在18月龄和36月龄时观察发现10月龄后才摄入鸡蛋，牛奶和花生的婴儿，其食物过敏的发生率和在10月龄前摄入鸡蛋，牛奶和花生的婴儿并无显著差异(P>0.05)。该研究表明：延迟食物引入并没有增加过敏发生率；食物过敏与婴儿时期食物引入时间无关，食物的早期引入并不适用于所有地区[25]。

食物过敏有一定的自然进程，研究表明大多数食物过敏的儿童随着年龄的增长和免疫机制发育完全，最终会对牛奶、鸡蛋、小麦和大豆产生食物耐受，相比之下，对鱼、贝类和花生的过敏是持续的[26-27]。因此，EAACI建议对牛奶或鸡蛋过敏的儿童，应每6～12个月重新评估其食物过敏的情况[16]。中国婴幼儿牛奶诊治共识建议：在决定是否恢复常规饮食前应进行再评估，包括SPT或sIgE，牛奶蛋白激发试验，对于sIgE仍处于高水平的重症牛奶过敏患儿，建议继续饮食回避[17]。

3.2 食物脱敏

食物脱敏是通过一定方式，在安全范围内，逐渐增加患儿接触过敏原的剂量，提高其对过敏原的反应阈值，最终达到免疫耐受的目的。目前在国际上可以用于临床治疗的常用食物脱敏方法包括口服免疫治疗(oral immunotherapy,OIT)、舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy,SLIT)、经皮免疫治疗(epicutaneous immunotherapy,EIT)。对于持续性牛奶、鸡蛋或花生过敏的儿童应该从4～5岁时推荐OIT作为一种治疗选择，以提高反应阈值，但治疗中断后，OIT的有效性不能保证。中国有些医院正在进行这方面的研究，目前尚没有应用于临床的可实行的食物脱敏治疗方案

3.3 奥马珠单抗

OIT相对于SLIT、EIT来说，有效性更高，但安全性差，容易发生不良反应，因此，对于食物过敏的治疗有赖寻找新的生物免疫制剂。奥马珠单抗是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，它可以结合细胞膜表面或者血清中的游离IgE,形成小的免疫复合物而被机体清除出体外，也可以阻断IgE与受体结合，从而耗尽IgE。对于治疗IgE介导的多种食物过敏安全、高效，可以快速减敏，加快免疫治疗的速度，提高安全性并且具有远期疗效，对于多重致敏的患者效果甚佳。国内已经批准用于6岁以上儿童的中重度哮喘，但尚未有儿童医院开展相关食物过敏的治疗。

其他一些新的食物过敏治疗方法包括益生菌治疗、联合治疗(OIT联合益生菌治疗)、继贯治疗、中医中药治疗等临床试验正在进行当中。

4 总结

食物过敏是婴幼儿常见的变态反应性疾病，可单独或同时累及皮肤、呼吸道、消化道以及出现危及生命的急性严重过敏反应。目前临床上缺乏安全、快速、高效的诊断食物过敏的方法。DBPCFC是诊断食物过敏的金标准，但由于其发生急性过敏反应的风险高，无法在大多数医院普及开展。CRD以及BAT等新的检测方法安全高效，可以减少OFC的需求，但由于注册和技术方面的问题未能用于临床。食物规避和脱敏治疗是目前临床上有效治疗食物过敏的方法，但是不合理的食物规避会使患儿因缺乏生长必须的营养物质而造成营养不良和身材矮小。食物脱敏治疗最佳剂量和给药频率及疗程也存在个体差异，现阶段国内缺乏规范化的治疗方案。一些新的治疗方法包括免疫抑制剂奥马珠单抗以及联合治疗和继贯治疗前景广阔，但尚处于试验研究阶段。