食管癌外科热点问题——日本专家访谈

郭旭峰 冷雪峰 戴亮

目前，食管癌治疗已进入个体化多学科综合治疗时代。然而，诸如新辅助化疗和新辅助放化疗的比较、微创食管切除术和开放手术的比较、新辅助治疗后复发转移高危患者的辅助治疗策略和食管胃结合部腺癌手术路径选择及淋巴结清扫范围确定等争议问题仍亟待解答。本文作者同期赴日研修，针对当前食管癌治疗的热点、难点、共识和争议，对日本资深食管外科专家进行了访谈并将其内容作出整理，以飨读者。

热点问题一：微创食管切除术和开放食管手术的比较

近年来，微创食管切除术(minimally invasive esophagectomy，MIE)所占比例一直在提高。2015年日本胸心外科学会年报数据统计，全国范围内分别有1 036例(51.3%)浅表食管癌患者和1 734例(42.0%)局部晚期食管癌患者接受了MIE[1]。一项日本全国性食管癌数据库回顾性分析结果显示，MIE与开放手术相比较，术后短期结果佳，肺部并发症发生率明显降低，但MIE术后30天内再手术率较高[2]。该研究负责人滨松医科大学附属病院Takeuchi教授分析，此项研究纳入2011年和2012年日本国家食管癌数据，彼时每家医院对于MIE操作和理念的践行还不完善。包括食管肿瘤切除、腔镜下淋巴结清扫和消化道重建等都可能会对研究结论中较高再次手术发生率有所影响。时至今日，情况发生了变化，相比十年之前，MIE疗效显著提高。在MIE日趋成熟和普及之下，JCOG1409三期临床研究于2015年启动，以比较MIE和开放手术的安全性和有效性[3]。目前，该试验即将完成入组，庆应义塾大学附属病院Kitagawa教授预测MIE在长期生存率方面的表现至少不会劣于开放食管切除术。

针对MIE在局部晚期食管癌中的应用，Takeuchi教授认为cⅡ/Ⅲ期食管癌患者通常会接受新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)，MIE对于已接受NCT的cⅢ期患者安全可行。然而，对于怀疑cT4期肿瘤或巨大融合成团转移淋巴结患者，即使接受NCT后，不推荐全部采用MIE，有时会优选开放食管切除术。

热点问题二：颈胸腹三野淋巴结清扫和胸腹两野淋巴结清扫的比较

20世纪80年代末，在九州大学Kakegawa教授、千叶大学Isono教授、新潟大学Muto教授和虎之门医院Akiyama教授的带领下，日本食管癌外科颈胸腹三野淋巴结清扫研究取得了举世瞩目的成就[4-10]。Akiyama教授的研究结果显示，接受根治性切除加三野淋巴结清扫的食管癌患者5年生存率明显优于系统性胸腹两野淋巴结清扫患者(55.0%比38.3%)[10]。尽管缺乏严格多中心、前瞻性、随机对照试验结果佐证，临床实践业已证明，三野淋巴结清扫能够明显改善食管癌患者远期生存[4,6,10-11]。

Kitagawa教授认为，淋巴结清扫范围选择取决于患者的具体情况，他赞同有选择性地实施三野淋巴结清扫术。如果患者有严重合并症或是高龄，可以选择二野淋巴结清扫。如果患者身体健康，则优先推荐三野淋巴结清扫，以提高手术的局部控制效果。日本癌症研究会附属癌研有明医院Watanabe教授分析：三野淋巴结清扫属于日本标准手术方法；鉴于锁骨上淋巴结转移相对并不多见，如果患者已经接受新辅助治疗且没有锁骨上淋巴结转移临床诊断时，可以不常规行锁骨上淋巴结清扫；包括双侧喉返神经旁淋巴结在内的上纵隔淋巴结清扫非常重要，强烈推荐胸段食管鳞癌完成系统性纵隔淋巴结清扫，并在胸部操作时一并完成双侧颈段食管旁的淋巴结清扫。虎之门医院是日本三野淋巴结清扫样板单位，Ueno教授选择侵犯深度超过T2或者N分期阳性的患者行三野淋巴结清扫术。同时，其着重提醒术中切勿粗暴牵拉喉返神经，过大张力会致喉返神经受损；使用超声刀、双极电刀和Ligasure等能量器械时，保持2 mm以上的相对安全距离。

热点问题三：消化道重建胸骨后路径与后纵隔路径的比较

针对食管癌手术中消化道重建路径选择，冈山大学附属病院Shirakawa教授介绍：其所在中心有60%～70%的患者采用胸骨后路径进行管状胃重建；胸骨后相比后纵隔路径更加安全，可以减少吻合口瘘、感染等并发症导致的严重后果发生；胸骨后路径有助于减轻食管癌术后胃食管反流。

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热点问题四：机器人辅助微创食管癌切除术未来发展前景

2009年5月，藤田医科大学Uyama教授最先在日本开始机器人辅助微创食管癌切除术(robotic assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE)尝试[12]。2018年4月，日本国家保险制度覆盖机器人手术，越来越多的中心开展RAMIE。Shirakawa教授认为：RAMIE和传统胸腹腔镜联合MIE操作流程相同；对于外科医生来讲，机器人手术系统不存在人手“微抖动”问题，RAMIE优于传统胸腹腔镜联合MIE；机器人手术系统稳定性显著改善，促进了微解剖手术理念形成；机器人3D放大影像系统和灵活机械臂也是其独特优势。

热点问题五：经颈充气纵隔镜微创食管癌切除术

经纵隔路径食管癌切除术(trans-mediastinal esophagectomy，TME)既往被认为是适用于部分高危患者的姑息性手术。然而，随着纵隔镜技术的发展，经颈充气TME在某种程度上达到了与经胸食管癌切除术相近的淋巴结清扫效果[13]。经颈充气TME具有两个突出优势：其一，避免经胸手术及单肺通气导致的潜在严重术后肺部并发症；其二，人工CO2纵隔增压使术野更加清晰，便于完成肿瘤切除和淋巴结清扫。Shirakawa教授认为，经颈充气TME对于存在严重合并症包括慢性阻塞性肺疾病和心功能不佳等高风险患者非常有用，但其不能等同于传统胸腹腔镜联合MIE。因为，大多数经颈充气TME的入路是在左侧颈部，对于右侧喉返神经旁淋巴结清扫存在欠缺。

热点问题六：新辅助化疗与新辅助放化疗的比较

针对NCT与新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)的比较，Shirakawa教授认为：关于食管切除技术，日本外科医生和他国外科医生，尤其是西方外科医生间存在很大差异；日本食管切除技术非常成熟，手术局控效果已很好，单纯NCT足够。但对于西方国家来讲，NCRT是有必要的；中国食管外科医生技术也非常好，但与日本的区别在于中国有较多局部晚期包括cT3-T4期患者，这部分患者采用NCRT可能效果更佳；日本目前实际临床工作中，CF两药和DCF三药NCT方案都在应用，两者几乎具有同等疗效，期待JCOG 1109试验结果公布以确定NCT和NCRT的优劣[14]。

热点问题七：新辅助治疗后复发转移高危患者的辅助治疗策略

最新2017版日本食管学会(Japan Esophageal Society，JES)《食管癌诊疗指南》对于已接受新辅助治疗并行根治性食管切除术的患者，建议在出现复发转移之前只作随访而不给予任何预防性辅助治疗[15]。针对这一热点，《食管癌诊疗指南》制订委员会主席Kitagawa教授认为：日本现行标准是NCT联合食管切除术，不给予其他辅助治疗；实际诊疗中，对于某些高危患者比如术后淋巴结持续阳性人群，有时会给予辅助性化疗或口服S1；针对新辅助治疗后复发转移高危患者是否需要追加辅助治疗，目前还没有足够的证据来支持。Watanabe教授和Shirakawa教授也持相同观点。

热点问题八：免疫治疗在局部晚期食管癌新辅助治疗中的应用

Takeuchi教授讲到，日本临床肿瘤协作组(Japan Clinical Oncology Group，JCOG)已经开展JCOG 1109临床试验，比较CF、DCF新辅助化疗和NCRT三种新辅助治疗方案的疗效差别。目前，该研究患者入组已经结束，正在等待随访结果，预计在2021年公布研究结果。当下，JCOG1804E一期临床研究开始启动，CF、DCF方案联合NIVO免疫新辅助治疗研究，旨在评估治疗方案的不良反应和不良事件。患者在接受NCT联合NIVO免疫治疗后进行食管癌切除术。Takeuchi教授强调：未来我们思考的是如何更加合理地应用免疫疗法，特别是术前应用；基于患者术前身体状况和免疫系统都处于相对良好状态，术前应用免疫治疗，效果可能更佳；与术后复发转移或无法手术的晚期肿瘤患者相比较，可切除食管癌患者对于免疫治疗的反应率较高，采用一线免疫治疗，可能效果要远远好于将免疫治疗用于二线甚至三线治疗。

热点问题九：Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌手术路径选择及淋巴结清扫范围确定

Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma in esophagogastric junction，AEG)淋巴结转移规律不甚明了。如何选择合理的手术路径和淋巴结清扫范围，日本专家给出了推荐。Kitagawa教授认为，这取决于肿瘤位置即肿瘤侵犯长度。JES和胃癌协会进行了一项前瞻性临床试验，探索AEG(Siewert Ⅱ型占多数)的淋巴结转移规律。日本多采用Nishi分型，将食管胃结合部定义为食管胃结合部上、下各2 cm之间[16]。从这项研究亚组分析来看，影响淋巴结转移分布的最重要因素是肿瘤侵袭长度，如果肿瘤侵犯食管长度超过4 cm，则需要实施纵隔淋巴结清扫，有时甚至需要完成上纵隔淋巴结清扫[17]。Takeuchi教授补充：针对Siewert Ⅱ型AEG，应该关注纵隔区域特别是上纵隔淋巴结转移状况，尤其是否需要行双侧喉返神经旁淋巴结清扫；这取决于原发AEG肿瘤侵犯长度，如果肿瘤长度大于4 cm，优先采用胸腹腔镜联合IvorLewis手术并行上纵隔淋巴结清扫，特别是右侧喉返神经旁，应该行系统性淋巴结清扫。因为右侧喉返神经旁淋巴结转移概率在8%左右，左侧转移率相对较低，大约在5%左右[17]。

另外，针对Siewert Ⅱ型AEG手术路径选择，Watanabe教授分析：对于食管胃结合部鳞癌，癌研有明医院坚持采用McKeown术式并行系统性纵隔淋巴结清扫；对于AEG，则根据原发肿瘤侵犯食管的长度来制订手术方式和淋巴结清扫范围。如果AEG侵犯食管长度超过4cm，常规行McKeown手术并系统性胸腹两野淋巴结清扫且管状胃长度足够；对于AEG侵犯长度未超过4 cm者，常规选择胸腹腔镜联合微创IvorLewis手术，但不常规行双侧喉返神经旁淋巴结清扫；IvorLewis手术将成为Siewert Ⅱ型AEG的主流术式，因为此种术式可以兼顾原发肿瘤近端切缘和远端切缘。采用McKeown术式行食管次全切，近端切缘足够，但远端切缘欠缺。行全胃切除术，远端切缘足够，但近端切缘相对不足。这两种手术都不太合理，均没有很好兼顾近端和远端切缘的平衡。

热点问题十：锁骨上淋巴结转移是否为TNM分期中的M分期？如何治疗该类患者？

欧美国家学者认为，食管癌一旦发生淋巴结转移，便是系统性疾病。日本学者则持不同观点，即使存在锁骨上淋巴结转移，多数专家仍将食管癌视为区域性疾病[18]，因此，最新的第11版规约中仍将锁骨上淋巴结转移纳入N分期而非M分期进行考量[19]。虎之门医院Ueno教授同样认为，锁骨上淋巴转移属于局域性淋巴结转移。对于此类患者，Ueno教授推荐给予2个周期CF方案NCT，然后再行食管癌切除术。

都不太合理，均没有很好兼顾近端和远端切缘的平衡。

都不太合理，均没有很好兼顾近端和远端切缘的平衡。

热点问题十一：日本食管癌分期(JES标准)和国际抗癌联盟食管癌分期(UICC标准)未来是否有可能走向统一？

滨松医科大学附属病院Takeuchi教授讲到，胃癌N分期和食管癌N分期尤为相似，一直以原发肿瘤位置为基础，根据转移淋巴结位置来界定N分期且沿用至今。大概在十年前，日本学者逐步进行了调整，并最终根据淋巴结转移数量进行胃癌N分期。日本胃癌分期标准和UICC胃癌分期标准在2019年实现了完全统一。未来，当前采用的JES食管癌N分期标准，有可能也会变更为依据转移淋巴结数量来定义。

寄语青年学者

Kitagawa教授：现今，食管癌治疗已进入多学科综合治疗时代，不再是外科医生单打独斗。我们必须与肿瘤内科医生、放疗科医生以及内镜医生共同合作，根据病例的具体情况进一步优化治疗方案。但在所有治疗方案中，手术技术至关重要。即使患者接受了NCRT，甚至根治性放化疗，外科医生的技术和治疗理念仍是提高患者生存率的关键因素。因此，要治疗好食管癌患者，就必须把自己训练成为一名具备稳定技术、积极进取、技能熟练且敢作敢为的外科医生。

Ozawa教授：对于职业发展，第一点也是最重要的一点是要发自肺腑地热爱食管外科事业，包括其诊断、手术操作，以及对患者的管理。其次，一定要勤勉工作，这一点在刚入职时候尤为重要。因为在职业初期，你拥有旺盛的精力，能够积极调动活跃的思维，而这些能教会你如何应对各种难题。最后，一定要有挑战精神，不断推进食管外科的发展。即使是很小的突破，也要坚持将其发展壮大，努力提高食管癌患者的疗效，提高患者的生存预后。

Takeuchi教授：首先，日本由于人口因素限制，食管癌病例数不多。我们可以把中日的病例结合在一起做研究，这样就可以构建一个亚洲地区的食管癌数据库。同时，AEG的发病率在中日都有增长趋势，其作为一个传统意义上的西方国家疾病，通过中日合作，甚至可以建立亚洲地区数据库来开展相关研究，拿出亚洲证据。另外，我们可以围绕新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗，设计和开展前瞻性合作研究。

(以上专业学术问题采访内容仅代表受访日本专家的个人观点)

致谢：衷心感谢笔者在日研修期间接受采访的所有专家，包括 Yuji Tachimori(日本国立癌症中心)、Hiroyuki Daiko(日本国立癌症中心)、Harushi Udagawa(虎之门医院)、Masaki Ueno(虎之门医院)、Yuko Kitagawa(庆应义塾大学附属病院)、Masayuki Watanabe(日本癌症研究会附属癌研有明医院)、Hiroya Takeuchi(浜松医科大学附属病院)、Yasuhiro Shirakawa(冈山大学附属病院)、Soji Ozawa(东海大学附属病院)。