射频消融联合其他介入综合技术治疗原发性肝癌研究进展

陈丽 应希慧 涂建飞 张登科 吴发宗 纪建松

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）死亡率居全球第三位[1]，而中国肝癌患者的年发病及死亡病例数均超过全球总数的50%[2]。对于肿块直径≥3 cm 的部分HCC，由于病灶数量、位置、血管侵犯等原因不能进行手术切除，因此介入微创综合治疗手段的联合应用成为了治疗的主要方式。对于此类患者，目前的诊疗指南建议一线给予肝动脉化疗栓 塞 术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合索拉菲尼等靶向药物治疗。但由于中国肝癌患者的特殊性，实际使用此种方案的患者非常少。微创介入治疗手段的综合应用成了当前的研究热点，但如何合理序贯应用以及各种治疗手段联合应用的优缺点临床上争议较多，本文将近期此方面的研究进展综述如下。

一、TACE 与射频消融（radiofrequency ablation，RFA）的联合应用

RFA 治疗目前已成为治疗早期肝癌的一线选择方案之一[3-6]。但是对于病灶较大的患者，如直径为3.0 cm 以上的肝内恶性肿瘤，采用RFA 治疗的病灶缓解率仅为52.2%，中位肿瘤无进展时间为8个月，主要原因是单点RFA 治疗较难达到完全消融，尤其是5.0 cm 以上的肿瘤病灶坏死率更低[7-9]。目前研究显示，单纯RFA 最适合的消融对象为病变早期肿瘤，特别是肝内孤立且直径小于5 cm 的病灶，或者是3 个以内且直径小于3 cm 的病灶[10]。虽然众多专家尝试改进消融技术，如多面体几何模型的多针多点布针方案、多针组合双极RFA 等，虽取得了一定的效果，但总体仍不能令人满意[7]。

由于RFA 的不足，尤其对于病灶直径在3 cm以上的患者，采用TACE 联合RFA 治疗原发性肝癌初治或者复发患者，以及肝内胆管细胞癌、转移性肝癌甚至肝血管瘤的患者，可以取得1+1 大于2 的协同效果，延长了患者的总生存期和肿瘤无进展时间[9，11-13]。Peng 等[9]开展了一项前瞻性随机对照临床实验，入组的人群为HCC 患者189 例，均是病灶直径小于7 cm，病灶数目小于3 个的患者，其中单纯RFA 组95 例，TACE 联合RFA 治疗组94 例，治疗后1、3、4 年，联合组的总生存率分别为92.6%、66.6%、61.8%，高于RFA 组的85.3%、59.0%、45.0%，差异有统计学意义（P=0.002）；联合组的肿瘤无进展率为79.4%、60.6%和54.8%，高于RFA 组的66.7%、44.2%和38.9%，差异有统计学意义（P=0.009），即联合治疗的疗效优于单纯RFA 治疗。本研究组曾针对15 例直径＞10 cm 的肝血管瘤采用肝动脉栓塞术（TAE）联合RFA 治疗，术前病灶的平均直径为（13.0±2.2）cm，序贯治疗1 个月后，病灶直径缩小到（6.1±2.0）cm，治疗6 个月后，缩小至（4.9±1.6）cm，表明TAE 联合RFA 治疗大血管瘤的效果良好[14]。而最近一项纳入了19 个研究的Meta 分析也证实了联合治疗的价值∶TACE 联合RFA 治疗可以获得更高的生存率[13]。但是对于病灶≤3 cm 的患者，TACE 联合RFA 治疗并不能明显获益，Shibata等[5]开展的一项小样本随机研究发现，TACE 联合RFA 治疗组患者1、2、3、4 年的肿瘤无进展生存率为14.4%、17.6%、17.6%及17.6%，RFA 组则为11.4%、14.4%、14.4%及14.4%，两组差异无统计学意义（P=0.797）；联合组1、2、3、4 年的总生存率为100%、100%、84.8%及2.7%，RFA 组为100%、88.8%、84.5%及74.0%，差异亦无统计学意义（P=0.515）。以上研究提示∶对于直径大于3 cm 的部分中晚期肝恶性肿瘤，联合治疗效果优于单一治疗，但是必须严格筛选患者。

TACE 联合RFA 治疗能发挥协同效果的原因主要有∶（1）在RFA 之前栓塞动脉能减少肝内肿瘤的血供，RFA 时减少热量的流失，产生更大的球形消融区域，扩大消融范围[10]。（2）通过动脉栓塞使肿块内发生坏死，破坏肿瘤内间隔，增强消融效果；且肿瘤内的碘油沉积增加了热传导效应。（3）RFA 前通过1～3 次TACE 治疗使病灶发生部分或完全坏死，提高了RFA 的病灶坏死率，增加了部分高危区域RFA 的安全性[15]。（4）联合TACE 治疗能够发现一些微小转移灶，RFA 前行常规肝脏CT 平扫，可通过观察是否存在局部碘油沉积来发现部分影像学检查未发现的病灶，若存在则及时处理，这对于延长患者的总生存时间和肿瘤无进展时间具有很大的帮助。

二、RFA 联合经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）

RFA 治疗存在一定局限性∶首先在标准的RFA治疗中，虽然可以通过增加足够的温度（＞50 ℃）使组织产生凝固性坏死，但是，在坏死中心区的周围仍然有很多肿瘤组织没有达到凝固性坏死的程度，因此对于病灶≥3.0 cm 的患者，其完全消融率很低，Ji 等[14]研究发现，RFA 治疗直径≤3.0 cm 的小肝癌，仅有12%的患者短期内出现局部进展，而对于直径3.1～5.0 cm 的肝癌，56%的患者出现进展，表明RFA在治疗大肝癌上存在明显不足。其次，病灶不规则或者邻近肝包膜、膈肌、胆囊及重要血管等位置，导致肿瘤消融不彻底，从而致使病灶易复发或者远处转移[16]。对于消融不足的部分，联合治疗成了重要的补充选择，PEI 是最便宜而又十分有效的局部消融手段，因此应用较为广泛。RFA 联合PEI 治疗的优势主要有∶（1）PEI 通过破坏肿瘤血管能在RFA 时减少热沉降效应，进而提高了肿瘤组织内的热传导效果。（2）RFA 联合PEI 较单纯的热消融能取得更好的治疗效果。（3）PEI 能弥散到肿瘤消融区域不足的地方，间接扩大了消融范围[17]。联合治疗明显优于单一RFA 治疗，尤其是针对较大的病灶和邻近重要部位的病灶[18-21]。Li 等[19]开展了一项Meta 分析∶纳入13 个临床实验共计1 621 例患者，结果显示相对于单纯RFA 治疗，RFA 联合PEI 治疗能明显增加患者1.5 年、2 年、3 年的总生存率，并减少了肿瘤的局部复发率。Zhu 等[20]入组了8 个临床实验，其中3 个为多中心前瞻性临床研究，也证实了联合治疗的优势。但临床也有少量不同的报道，Wong 等[21]研究发现，针对高危区域的肝癌，RFA 联合PEI 治疗并不能改善肿瘤的无进展生存时间。

对于联合治疗的技术细节，Kurokohchi 等[22]研究发现，PEI 联合RFA 治疗导致肿瘤组织坏死所需的能量阈值降低，且PEI 和RFA 之间间隔5 min 的治疗效果更好[23]。具体到联合应用的顺序，一般采用先PEI 后RFA 的方法，当然也可先RFA 后PEI，具体顺序可以灵活应用，但PEI 过程中最好采用多孔针，效果更好[17]。

三、RFA 联合近距离放射疗

总体而言，PEI 消融范围较小，肿瘤组织内间质成分多，限制了PEI 的弥散，致使PEI 不能完全消融，且PEI 使用存在剂量受限的原因[24]。鉴于以上问题，我中心尝试在RFA 的基础上联用局部放射免疫治疗技术，即使用131I 肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液（131I-chTNT，商品名唯美生注射液），其机制是唯美生注射液可以特异性地浓聚在坏死组织，前期通过TACE 或RFA，明显增大了肿瘤的坏死区，后续给予唯美生注射液发挥放射杀伤作用，最终导致整个肿瘤产生“坏疽样”效应，这极大的提高了131I 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗（chTNT-1/B）对肿瘤组织的靶向作用[25]，达到了扩大消融病灶的目的，尤其是针对危险区域的消融，起到了弥补消融不足的作用。且从长期随访结果看，药物注射后局部浓聚时间长，能持续发挥对肿块的抑制作用[26]。但是该方法对药物的剂量要求较高，且也存在弥散的问题。

考虑到患者经济承受能力、患者的防护等因素，临床上开始采用放射粒子植入治疗。这是一种将放射源植入肿瘤内部，让其持续释放出射线以摧毁肿瘤的治疗手段。目前，放射性粒子植入治疗早期前列腺癌在美国等国家已成为标准治疗手段[27]，在国内其治疗理念也逐渐得到认可[28-29]。其主要机制是肿瘤细胞因为基因不稳定对放射线比较敏感，而且受到伤害后修补的机制也不完全。近距离治疗通过放射线的直接效应或通过产生的自由基的间接作用来破坏DNA 双链，达到治疗肿瘤却又不过度伤害正常组织的目的[27-28，30]。目前临床常用的是125I 粒子，半衰期为59.43 d，有效放射半径为1.0 cm。采用放射粒子植入可获得更高的局部肿瘤控制效果且并发症少[28，30]。

RFA 联合放射粒子植入治疗主要是针对消融的高危区域或者影像学检查提示消融不足的部分，利用125I 粒子组织穿透力弱的特点，避免出现大剂量放疗造成的肝损伤，同时在局部持续对放射敏感的增殖期（G2～M 期）肿瘤细胞起作用，从而破坏肿瘤的繁殖能力。且在TACE 和RFA 后肿瘤的主要血供消失，对于周边部分新生血管形成的状态，125I 粒子更容易发挥杀伤作用，有效地提高了局部控制率。其次由于肿瘤残留区域范围较小，少量粒子就可获得媲美射频消融的效果，使患者获益更明显。还有就是针对高危区域，放射粒子植入更具安全性[31]。本课题组前期开展的一组临床回顾性对照研究，针对RFA 术后肿瘤残余的患者进行125I 放射性粒子植入42 例肝癌患者，平均随访25 个月，结果示联合组和RFA 组的肿瘤无进展时间为18 个月vs.9 个月，差异有统计学意义（P=0.026），总生存期为33 个月vs.28 个月，差异无统计学意义（P=0.441），初步结果显示RFA 联合125I 放射性粒子治疗具有优势。Chen 等[3]开展了一项针对直径≤3 cm肝癌的前瞻性随机对照研究，结果示RFA 联合放射粒子植入组1 年、3 年、5 年的复发率分别为4.5%、22.1%、39.8%，明显低于RFA 的14.8%、35.3%、57.4%，差异有统计学意义（P=0.004）；且联合组的局部和肝内复发率也明显低于RFA 组（7.3%vs.22.0%，P=0.012；17.6%vs.32.3%，P=0.041）。

四、RFA 与微波消融治疗（microwave ablation，MWA）消融的区别

MWA 最早出现在20 世纪80、90 年代，主要在中国和日本应用较多，近年来随着第二代、第三代MWA 设备的改进，MWA 在欧美等国的应用逐渐增多，目前疗效已经和RFA 相媲美[32-35]。RFA 的原理是在高压电流作用下，肿瘤体内极性分子会高速运转，产生热量达到杀死肿瘤细胞的作用。MWA 消融则有3 种不同的加热模式∶（1）热生产，呈正比的能量传递到组织内，与组织之间的能量交互产生，这种交互产生的能量随着MWA 针与组织间距离的增加而迅速减少。（2）热传导的方式，获得的热量是通过扩散能量传播到组织，不同的组织有不同的导电特性。（3）热对流，耗散的热量是由流体运输时穿过加热组织。总的来说，这3 种现象的热量平衡取决于MWA 电极与组织的距离，能量传递的类型和数量，消融时间的长短以及组织的类型和组织内血管化的程度[36]。与RFA 相比，MWA 凝固并坏死相同体积组织所需的时间较RFA 缩短50%。

RFA 与MWA 的临床治疗效果大致相仿。Ginsburg 等[33]开展的一项研究选取了89 例肝癌患者，其中TACE 联合RFA 治疗38 例，TACE 联合MWA 治疗51 例，结果示TACE 联合RFA 组的肿瘤完全坏死率为80.4%，TACE 联合MWA 组为76.6%，差异无统计学意义（P=0.67），TACE 联合RFA 组的总体无进展生存期（progress free survival，PFS）和中位PFS 分别为20.8 个月和9.3 个月，TACE 联合MWA组为21.8 个月和9.2 个月，差异均无统计学意义（P=0.72、0.32）；TACE 联合RFA 组的中位生存时间为23.3 个月，TACE 联合MWA 组为42.6 个月，差异无统计学意义（P=0.10）。但多数学者认为MWA对较大病灶更具优势。Sheta 等[37]在一组随机对照研究中，将50 例单发病灶且不能切除的肝癌患者分成3 组，分别为TACE 组、TACE 联合RFA 组及TACE 联合MWA 组，治疗后6 个月，3 组的有效率分别为50%、70%和80%，对于直径4 cm 以上的患者，MWA 消融的短期效果更明显。Lee 等[38]针对一组26 例肝癌患者的长期随访发现，MWA 组的5 年生存率为73.1%，RFA 组为46.3%，差异无统计学意义（P=0.082），但进一步亚组分析发现，对于直径3.5 cm 以上的肝癌，MWA 组的5 年生存率高于RFA 组（75.0%vs.28.6%，P=0.022），MWA 组的肿瘤无进展率高于RFA 组（25.0%vs.4.8%，P=0.027）。有篇Meta分析也证实上述观点，即对于较大的病灶，MWA 更具优势[39]。

比较MWA 与RFA 治疗肝转移瘤效果的文献很少。Ierardi 等[40]认为对于直径＞3 cm 或者靠近血管的转移性病灶，RFA 应用受到限制，MWA 是个较好的选择。也有研究发现MWA 治疗结肠癌肝转移的复发率更低[41]。

总体而言，两者区别在于∶（1）MWA 是主动性消融，而RFA 为被动性消融。MWA 的传导不需要依赖组织的导电性，受组织炭化及脱水影响小，因此MWA 的消融范围更大，且肿瘤内的温度足够高，消融时间更短，肿瘤灭活更完全。对较大病灶可采用一次多点进针或者多针同步消融，能在短时间内达到更大的消融范围，尤其对于较大病灶，MWA 具有一定优势。（2）与RFA 相比，MWA 受血流灌注引起的冷却效应的影响较小，对于部分RFA 受限的部位，MWA 也能均匀灭活[35，39]。（3）MWA 仪器便宜，治疗费用较低，基层医院较易开展。

五、RFA 联合外科切除

对于肝脏局部孤立性或者数目小于3 个的小肿瘤，RFA 与手术结果大致相仿。具体采用何种一线治疗方案目前仍有一定的争议。最近一项Meta分析入组了1 411 例肝癌患者，其中744 例接受RFA 治疗，667 例接受外科切除，随访发现外科切除组的3 年生存率（OR=0.56，95%CI∶0.44～0.71）、5年生存率（OR∶0.60，95%CI：0.36～1.01）稍优于RFA组，但两组的局部复发差异无明显统计学意义[42]。目前已有多个中心将RFA 列为直径＜2 cm 肝癌病灶的一线治疗方案[43]。

对于多发性占位的肝肿瘤，且单一手术切除十分困难或者没有手术切除机会的患者，近年来相继提出了局部区域治疗联合外科切除的方法。Choi 等[43]入组了53 例肝癌148 个病灶采用外科手术+RFA 方法治疗的患者，其中82 个病灶采用手术切除，直径为1.3～21.0 cm，66 个病灶采用RFA 治疗，直径为0.8～3.5 cm；随访发现RFA 的有效率为98%（65/66），患者累积生存率在1、2、3、4 和5 年分别为87%、83%、80%、68%及55%。肝癌肝内多发转移，也可以尝试手术切除原发灶，同步针对转移灶给于RFA 治疗，这样可使更多的患者获得治愈的机会。但是需要重视潜在的风险，也需要更多的研究来证实[44]。对于部分结肠癌肝转移患者，RFA 联合外科手术切除可能是个更好的选择[45]。

目前介入微创手段繁多，各种序贯治疗手段能产生不同的协同效应。因此在临床上必须合理选择患者，临床多学科参与讨论，采用MDT 的方式为患者制定个体化的序贯治疗方案，这样才可能为患者带来获益。也期待进一步的RCT 研究来探讨更好的联合治疗方案。