肠道菌群紊乱与带状疱疹发病相关性研究进展*

2019-01-03廖宇良肖礼祖

中国疼痛医学杂志 2019年3期

廖宇良肖礼祖

（1广东医科大学研究生院，湛江524000；2深圳市南山区人民医院疼痛科，深圳518000 )

带状疱疹(herpes zoster, HZ)是由于人感染原始水痘-带状疱疹病毒(vricell zoster virus, VZV)之后，病毒潜伏于神经系统，当病人免疫力下降时病毒再次被激活，便会对神经造成损伤，并在神经支配区域出现疼痛及皮疹[1]。带状疱疹可以发生于大部分年龄段，并且随着年龄的增长发生率也相应增高，尤其60岁以上的病人发生率更高[2]。有研究表明任何因素导致的免疫功能抑制均会增大HZ的发生风险，如肿瘤病人或接受免疫抑制剂治疗者及器官移植病人均是HZ的高危人群[3]还有研究发现[4]，VZV激活后至出现典型皮疹前，CD4+T和CD8+T细胞的比值显著下降，提示细胞介导的免疫应答在HZ病人中起重要的免疫防御作用。而肠道菌群作为人体内最大的“免疫器官”，肠道是多数淋巴细胞和其他免疫因子的所在地，可以说肠道菌群与免疫系统密不可分。一旦肠道菌群出现紊乱可能就会导致免疫功能的低下，而带状疱疹的发病与免疫低下直接相关，那么带状疱疹病人的肠道菌群是否出现了紊乱呢？本文就此查阅国内外文献，综述如下。

一、带状疱疹的发病

带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒引起的急性感染性皮肤病。因儿童对此病毒无免疫力，被感染后就发生水痘，也有部分病人被感染后成为带病毒者而不发生症状。由于病毒具有亲神经性，感染后可长期潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内，当免疫力低下时，病毒可再次生长繁殖，并沿神经纤维移至皮肤，使受侵犯的神经和皮肤产生强烈的炎症[5]。皮疹一般有单侧性和按神经节段分布的特点，有集簇性的疱疹组成，并伴有疼痛[6]。带状疱疹可发生于约20%的健康成人和50%的免疫低下人群，免疫系统健全的儿童和成年人HZ愈合后常无并发症，但在细胞免疫功能低下病人中容易并发系统受累，常见肺炎、肝炎、脑脊髓炎和血管病变等，若早期处理不及时，可出现严重的并发症带状疱疹后遗神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)，这将严重影响病人的身心健康和生活质量[7,8]。在2016年Li等[9]报道中显示国内50岁及以上人群发病率为3.4/1 000人年。Zhu等[10]报道广东50岁及以上人群2011～2013年间HZ年发病率分别为4.1/1 000、3.4/1 000和5.8/1 000人年。一项汇总了13个国家28个研究的文献综述显示，HZ住院率介于(2～25)/100 000人年，年龄越大住院率越高[11]。

发生带状疱疹的病理机制主要是潜伏在神经系统中的VZV病毒复制，引起神经组织的细胞免疫反应；在组织学上，HZ发病主要表现为皮损和神经元周围淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，主要以T淋巴细胞为主[12,13]。其中CD4+T细胞和CD8+T细胞被认为是决定VZV再激活、播散最重要的细胞亚群，其细胞数量和免疫功能在HZ潜伏感染期、发疹期、病毒播散期分别起着不同作用。在带状疱疹病人外周血检测到T细胞亚群CD4+细胞，CD4/CD8比值显著降低，证实了细胞免疫的存在。在带状疱疹的发病机制中，CD4+和CD8+T细胞起双重作用。首先在原发感染过程中，使潜伏在神经中的病毒再激活，并沿神经传播到皮肤进行复制，出现水疱；另一方面，产生抗原特异性的免疫反应,终止病毒复制，使病毒潜伏在感觉神经节内。T细胞能识别VZV的Ge，gH与IE62（病毒前早期蛋白），这些T细胞能特异性释放包括I与IFN-7等的Th-1型细胞因子，同时也能非特意地产生IFN-a，这两种IFN有直接抗病毒增殖的作用[14]。CD8+T细胞介导的免疫应答在HZ病人中起重要的免疫防御作用，Steain等[15～17]研究发现HZ病人背根神经节周围有大量记忆CD8+T细胞浸润，因抗原提呈细胞表面信号分子表达低下导致CD8+T细胞失去细胞毒性的能力。CD4+/CD8+T细胞比例失衡使机体免疫水平处于异常状态诱导HZ的发生。研究发现，VZV激活后至出现典型皮疹前，CD4+T和CD8+T细胞的比值显著下降；直至皮损消退后比值恢复到正常范围[18]。此外，学者发现HZ急性期CD4+T/CD8+T比值与PHN的发生呈负相关[19]。因此有学者认为，CD4+T/CD8+T比值倒置可以作为HZ病人和高危人群的免疫监视指标[18,19]。

二、肠道菌群与免疫功能的关系

肠道菌群(GutMicrobiota)是机体肠道内的大量复杂微生物，被人们形象地称为机体的超级器官。Dethlefs-en等[20]发现人体的肠道内有超过5600个菌落，这些菌落的数目大概为机体细胞总量的10倍，主要由硬壁菌（厚壁菌门）、拟杆菌（拟杆菌）、放线菌（放线菌)和变形杆菌（变形菌）构成[21]。复杂多样的肠道菌群在抵抗病原入侵、建立机体免疫、营养物质消化吸收、机体生长代谢、免疫抗肿瘤等一系列病理生理过程中发挥着非常重要的作用，能和肠道上皮细胞、其他器官及整个机体相互作用，肠道组织中存在大量免疫细胞和许多免疫因子，在肠道黏膜免疫中起着重要的作用[22]。人在出生以前，肠道处于无菌状态，全身的免疫器官和组织尚未发育。胎儿出生与环境接触后，许多不同种类的细菌在肠道内定植，可以促进免疫系统发育并逐渐成熟[23]。机体的免疫与肠道菌群关系密切，肠道菌群对人体健康的影响被广泛认为是近年来生物医学领域中最为激动人心的研究结果之一。近些年来各大权威学术期刊，发表了一系列肠道菌群相关的重磅研究文章，分别从不同的角度揭示了肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。

肠道菌群作为人体内最大的“免疫器官”，是多数淋巴细胞和其他免疫因子的所在地，可以说肠道菌群与免疫系统是密不可分。首先，全身70%～80%的免疫细胞分布在肠道相关淋巴组织中[24]，有文献报道菌群缺陷时可以影响肠内免疫，表现为固有层淋巴细胞减少；当菌群重新建立时，固有层淋巴细胞就会恢复正常[25]，同时，肠道菌群也对肠外免疫有作用，Gronlund等[26]观察半岁以下的健康新生儿发现，肠道内脆弱类杆菌和双歧杆菌定植的时间越早，外周血中的IgA定向细胞的含量就可以更早地被检测到，并且随着肠内脆弱类杆菌和双歧杆菌数目的增加，外周血中的IgA的定向细胞的数量也逐渐增加。肠道益生菌能通过影响免疫细胞而在全身免疫系统的层面平衡机体的反应性[27]。双歧杆菌能通过刺激免疫细胞分泌IL-1和IL-6来促进B淋巴细胞的分化成熟，增强NK细胞的杀伤功能和T淋巴细胞的增殖[28]。研究发现共生菌还在维持嗜碱性粒细胞的正常数量[29]和调节性T细胞的分化中起重要的作用[30]。还有研究显示肠道菌群的缺失会引起脾脏中CD4+T细胞的数量下降，体内相应抗体水平也会下降[31]。其次，肠道中的菌体能利用纤维合成多聚糖，而多聚糖又可以促进T细胞分泌IL-10，有强烈的抗炎症作用[32]。调节性T细胞对于调节机体过度的炎性反应以及自体免疫疾病非常重要。Furusawa等[33]通过对小鼠模型进行调查揭示了共生微生物可以有效增强机体中调节性T细胞的数量；而共生细菌产生的丁酸可以促进机体中调节性T细胞的分化，而且也可以调节和天然T细胞分化有关的基因的表达。AT拉什等[34]通过反复向在无菌状态下饲养的鼠体内注入健康人的肠道物质，发现了可以形成芽孢且能在厌氧环境下生长的17种能增加调节性T细胞的细菌。最后，肠道益生菌能通过影响免疫细胞而在全身免疫系统的层面平衡机体的反应性[35]。Lui等[36]通过在整个后天免疫系统中只含有只能识别一类特定抗原的CD8+T细胞的小鼠的大肠淋巴结中发现了相当一部分可与原有的CD8+T细胞识别相同抗原的CD4+T细胞，证实了在肠道特异性的环境中会出现成熟的CD8+T细胞向CD4方向分化的现象，这打破了T细胞在成熟后离开胸腺时，CD8与CD4的标记已经固定不能更改传统说法。菌群还能刺激肠道固有层CD4+T细胞产生干扰素，增强单核巨噬细胞的吞噬作用，增强机体的细胞免疫[37]，研究表明，虽然肠道菌群分布于消化道中，但是它对神经系统、免疫系统、内分泌系统都有着重要的影响在脑-肠-菌轴(BGMA)理论中各部分，神经-免疫-内分泌网络相互协调作用形成复杂的反馈性网络[38,39]。

三、肠道菌群的紊乱与带状疱疹发病的相关性研究

肠道菌群与机体复杂的联系暗示着肠道菌群和大量疾病有一定的相关性,目前的报道已经阐明了肠道细菌在II型糖尿病、自身免疫疾病、肥胖等多种疾病中的功能[40,41]，但是其与带状疱疹疾病当中的关系，国内外暂无相关文献报道。不过有资料表示在炎症性肠病中，一种与肠道菌群紊乱密切相关的疾病[42,44]，发现带状疱疹的发病率比非炎症性肠病要高[45]，有研究发现在31～50岁的克罗恩病病人HZ发生率与51～60岁非克罗恩病病人相似[46]，这可能与克罗恩病病人机体免疫功能紊乱有关。在同样由病毒感染导致发病的艾滋病病人当中，Vujkovic-Cvijin等[47]发现感染艾滋病的特点是肠道免疫屏障的失调，HIV感染者的肠道微生物与未感染者的肠道微生物是不尽相同的，尤其在感染者体内存在很多引发炎症的细菌，如铜绿假单胞菌、沙门氏菌和大肠埃希菌等。前文提及到肠道菌群参与细胞免疫的调控，而细胞免疫功能低下正是VZV再激活并发展为HZ的主要原因[14]，事实上，英国艾滋病协会为了加强HIV感染者的带状疱疹疫苗的阳性率，建议从60岁开始通过加用CD4细胞数来加强。那么在带状疱疹病人的发病与肠道菌群紊乱是否真的存在联系或者发病机制，值得我们进一步研究探索。