预测非瓣膜性心房颤动患者发生缺血性脑卒中的危险因素分析

符 霞，陈晓敏

（1．宁波大学，浙江 宁波 315200；2．宁波市第一医院，浙江 宁波 315200）

心房颤动是最常见的心律失常类型。在一般人群中，心房颤动的患病率为0.4%～1.0%，并随年龄增长而增加。在65岁的年龄组中，发病率超过5%，在80岁的年龄组中，其发病率高达10%。2014年在美国发布的心房颤动管理指南中指出，心房颤动患者的卒中风险比非心房颤动高五倍。心房颤动患者的中风比非心房颤动具有更高的中风、死亡率和残疾。当前公认的预测非瓣膜性心房颤动缺血性卒中的危险因素包括CHADS2评分和CHA2 DS2-VASc评分。如年龄、性别、高血压、糖尿病以及心力衰竭等，既往卒中或TIA病史，外周血管疾病等。然而，越来越多的调查发现，还有其他临床原因和指标可以感知心房颤动患者的卒中风险。在本文中，在调查中常见心房颤动患者的卒中危险因素和预测心房颤动发生的相关血清学标志物方面的进展总结如下。为了帮助临床诊断和预测心房颤动中风的危险。

1 CHA2DS2-VASc评分

1994年，心房颤动调查小组（Atrial Fibrillation Invetigator，AFI）对五项随机对照研究结果进行比照分析，在没有接受抗凝治疗的心房颤动患者中发现了四个独立的卒中风险预测因子，包括：老年人（≥75岁），既往卒中或TIA史，高血压史和糖尿病史。同时，65岁的房颤患者不包括任何上述危险因素，只有1%可能患有中风。1999年，脑卒中预防与心房颤动（Stoke Prevention and Atrial Fibrillation，SPAF）通过对SPAFⅠ-Ⅲ研究中的2012例服用阿司匹林患者的预后研究分析，收缩压＞160 mmHg，既往中风或TIA病史，近期心力衰竭（＜100 d]）历史和年龄＞75岁女性是心房颤动患者卒中的危险因素。Gage等，在2001年合并了上述两个项目并建立了新的卒中风险预测模型--CHADS2评分。尽管STAF试验得出结论，75岁的女性心房颤动患者更容易患中风，但仍有一些试验表明，无论患者的性别如何，心房颤动患者的卒中风险仍会随着年龄的增长而增长。根据这一证据，CHADS2评分在发表时并未将女性列为风险因素。然而，Lane等通过对以前实验的比照分析得出了相反的结论：与男性相比，患有心房颤动的女性更容易患栓塞疾病。因此，女性作为心房颤动患者中风的危险因素包括在CHA2DS2-VASc评分中。2005年，英国学者通过对91106名患者的回顾性分析得出结论：随着年龄的增高，特别是年龄＞六十五岁的患者中，血管性疾病的发生率增高，其年龄节点定位六十五岁。因此，在2010年，Lip等人将高血压、糖尿病、心力衰竭、外周血管疾病、年龄65～75岁、女性等因素各为一分；年龄≥七十五岁、既往脑中风或短暂性脑缺血发作为两分，从而提出CHA2DS2-VASc评分。使最高积分从六分升至九分。2012年ESC指南和2014年ACC/AHA心房颤动管理指南建议将CHA2 DS2-VASc评分作为心房颤动卒中风险分层方案，建议CHA2 DS2-VASc=0的患者不应接受抗凝治疗或抗血小板治疗。CHA2 DS2-VASc=1的患者可以使用口服抗凝药物或阿司匹林抗凝血剂或抗血小板治疗。然而，仍建议对CHA2 DS2-使用口服抗凝剂抗凝治疗，建议CHA2 DS2-VASc≥2的患者使用华法林或新的口服抗凝血剂抗凝治疗。

2 红细胞分布宽度

红细胞分布宽度（RDW）是反映外周红细胞体积的异质性的参数，其可以通过血细胞分析仪测量。反映红细胞大小的程度，国内外许多研究发现RDW和心脑血管疾病，糖尿病，脑梗死的预后，慢性心力衰竭的预后以及非瓣膜性心房颤动的发生密切相关。傅永琪等[[]]发现非瓣膜性心房颤动伴缺血性卒中患者的RDW高于无卒中患者。ROC曲线分析RDW预测非瓣膜性心房颤动患者的缺血性卒中曲线下面积为0.758。最佳临界值为13.55，证实了RDW对非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中的预测价值。

确切的机制尚不清楚。研究证实炎性细胞因子抑制骨髓的骨髓红系祖细胞对促红细胞生成素（EPO）的造血功能和不敏感性，从而影响了红细胞成熟，导致RDW升高。Lippi等发现随着RDW的增加，高敏C反应蛋白和红细胞的沉降率逐渐增加。激素如血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素通过EPO影响红细胞生成，导致RDW升高。另外的数据表明，心房颤动的发生和持续存在与炎症的激活，肾素 - 血管紧张素系统的激活和脑利钠肽有关，房颤患者高敏 C反应蛋白、白介素6等炎症因子的升高、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的改变等共同参与推动血栓形成的进程。因此，RDW与非瓣膜性心房颤动患者的缺血性卒中风险之间的关系可能涉及心房颤动患者的身体炎症状态和神经内分泌系统的激活。特别是对于非瓣膜性心房颤动伴心力衰竭，高血压，糖尿病和卒中史且缺血性卒中高危因素的患者，可能是身体的病理生理变化影响由红细胞生成或代谢引起的RDW的增加。

3 大型血小板比率

王占生等发现大血小板比值（P-LCR）是心房颤动患者卒中的独立危险因素。研究表明，血小板的体积在决定其功能中起着重要作用。血液中的大尺寸血小板代表新的高活性血小板，并含有许多细胞器，例如丰富的A颗粒，致密颗粒和溶酶体。强烈的新陈代谢和强烈的活动，以及强烈的聚集。P-LCR与血栓素]有关，在弥散性血管内凝血和栓塞相关疾病的诊断中起重要作用。血小板大小差异很大，见于血栓性疾病等，可预测脑静脉窦血栓形成。较大的血小板具有较高的活性，这可能与重组人促红细胞生成素相关的血栓形成风险有关。

4 血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）

研究表明，非瓣膜性心房颤动合并卒中的患者与体内炎症水平有关。将CHA2DS2-VASc评分系统与血液生化标志物相结合可能对预测非瓣膜性心房颤动患者的脑梗塞风险更具价值。Lp-PLAL2是一种新的炎症标志物，与缺血性心脑血管疾病密切相关，主要由炎症细胞产生。受炎性介质的调节，催化产生的促炎物质参与动脉粥样硬化的所有阶段，由此可见，Lp-PLA2是动脉粥样硬化中动脉粥样硬化的高度特异性标志物。是心脑血管恶性事件高特异性预测指标，是缺血性脑卒中再发风险及进展性脑梗死早期预后的标准指标。DULLAART研究发现，Lp-PLA2是中风复发和不良心血管事件的强预测因子。通过检测中风和冠心病等心脑血管恶性事件发生前后Lp-PL2的含量，它可以测评临床卒中和冠心病患者的复发风险和心脑血管不良事件。Chang Baoqiang发现CHA2DS2-VASc评分与Lp-PLA2水平相结合可提高非瓣膜性心房颤动患者脑梗死风险的预测价值。

5 高同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy是人体的正常代谢产物。正常人血浆中的Hcy水平受许多因素影响，包括由遗传因素引起的Hcy代谢相关酶缺陷，慢性肾功能不全，维生素缺乏症（叶酸，维生素B12，B6），甲状腺功能减退，肝功能受损等排除上述因素，高Hcy可增加心脑血管疾病的风险。国外研究表明，会增加心脑血管疾病的风险及其对凝血机制的影响，使人体处于血栓前状态，间接激活促进凝血的细胞因子V.抗凝血物质的失活有利于凝血酶的形成。

国外Cingoabay研究发现Hcy与房颤合并脑卒中的风险，国内任雅萍研究发现房颤合并脑卒中组Hcy水平高于房颤组，非瓣膜性心房颤动伴血清Hcy升高的患者卒中风险是Hcy升高的非瓣膜性心房颤动患者的4.12倍。结果显示，高同型半胱氨酸血症是预测心房颤动患者卒中的科学指标。

6 D二聚体

心房颤动患者的血栓栓塞与血栓前状态（PTS）的存在密切相关。PTS是指由于内皮功能受损，血液成分变化和血液流变学变化而易于血栓形成的病理状况。D二聚体是反映身体凝血和纤维蛋白溶解状态的指标，并且是由纤溶酶作用于交联纤维蛋白形成的特定产物。它是纤维蛋白溶解系统活化和纤维蛋白降解的分子标记。临床观察显示，心房颤动患者或之后患者的D-二聚体水平显着高于心房颤动发作前，这表明此类患者存在PTS。同时，D-二聚体水平升高也表明患有心房颤动的患者与凝血系统的激活有关，并且在血栓形成或栓塞事件的发展中起关键作用。Nozawa报道当D二聚体水平≥150 µg/L时，无临床危险因素的心房颤动患者血栓栓塞风险显着高于D-二聚体＜150 μg/L。国内秦伟科等从心房颤动血栓栓塞的形成机制，通过检测凝血因子D二聚体值，探究D二聚体与CHADS2评分的相关性，结果可见，这两者与中度至高度非瓣膜性心房颤动患者的血栓栓塞风险有关。

尽管心房颤动是缺血性中风的独立危险因素。然而，已经验证，评分中未包含的其他组合疾病和状态也可能增加心房颤动患者的中风危险。通过各类血清学标志物和其他测试可以准确地筛选和预测风险因素。预防心房颤动的中风事件和评估患者的预后具有关键意义。