多模态磁共振成像评估急性缺血性卒中缺血半暗带的研究进展

何浩然，俎中良，刘勇

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的缺血半暗带（ischemic penumbra，IP）一直是急性血管内介入治疗中影像评估关注的重点和热点问题[1]。1977年，IP的概念最早由J Astrup等[2]提出，指的是围绕梗死中心的周围缺血性脑组织。随着脑缺血演变模型的提出，国外学者将脑缺血区域划分为4个区，从内至外分别是梗死核心、弥散异常区、灌注异常区和良性水肿组织，模型中弥散-灌注错配区域被认为是IP，但目前研究认为此定义已经不够准确[3]。目前，临床认为AIS发生时因血管狭窄或闭塞导致血流灌注降低，脑细胞可在数分钟内发生坏死，即形成梗死核心区，其周围呈低灌注状态的脑组织即为IP。开通闭塞血管使IP得到及时再灌注，可使其免于梗死，但若血管持续闭塞，IP则进展为梗死核心区[4-5]。随着缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）研究、DWI与CTP评估临床不匹配醒后与晚发型卒中Trevo支架神经介入治疗研究（DWI or CTP Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention With Trevo，DAWN）等几项大型AIS血管内治疗临床研究结果的公布，对于准确、快速识别IP以辅助临床决策AIS患者治疗的要求也越来越高[6-7]。

近年来，随着功能磁共振成像、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像及磁共振指纹打印技术等多模态MRI技术的兴起，MRI在大脑神经网络构成研究、大脑功能研究、体内代谢物质探测、精确识别各器官组织信号等临床研究领域得到广泛应用[8]。

多模态MRI技术拥有无电离辐射、成像策略多元化、获得信息丰富、选择性强及定量分析的优势，但同时也存在设备昂贵、成像时间较长等不足。本研究就多模态MRI在IP识别中的优缺点进行综述，为临床提供参考。

1 缺血半暗带评估在急性缺血性卒中治疗决策中的意义

由于治疗时间窗在AIS治疗决策中起决定性作用，影像评估的快速与准确就显得特别重要。非增强CT一直是AIS治疗决策中的“标配”，可快速排除脑出血，是溶栓或取栓治疗前最为重要的影像诊断依据。MRI技术由于扫描时间长，技术条件限制多，在AIS治疗决策的影像评估中并不受到青睐。临床实践中由于时间窗的限制，大部分AIS患者无法接受溶栓或取栓等治疗，而且即便接受这些有效治疗的患者仍有很大比例预后不良，这使得AIS治疗决策中的影像评估得到重视。AIS治疗决策中的影像评估主要关注的问题包括：①排除脑出血患者；②评估患者头颈部大血管开通情况；③准确评估患者IP体积；④评估患者脑血管侧支循环状态；⑤评估梗死核心体积；⑥评估患者出血转化风险。其中，准确评估IP体积对临床治疗决策的风险效益评估和预后判断有重要作用[9]。

IP是指AIS梗死核心区域周边可能发展为脑梗死，但如果及时恢复血流灌注功能即可恢复的脑缺血区域，在脑血流量（cerebral blood flow，CBF）下降到10～20 mL/min（正常CBF的20%～40%）时，IP区域的神经细胞处于电衰竭（electrical failure）和膜衰竭（membrane failure）之间，即其电活动停止、功能丧失，但膜结构完整。一般认为CBF低于10 mL/min时，即便脑组织恢复血流灌注，其缺血性坏死也不可逆转[2]。AIS缺血脑组织存在IP也是各种血流再灌注治疗措施可能有效的病理生理基础，因此快速准确地评估IP体积对临床决策有较大的指导作用。

2 多模态磁共振成像评估缺血半暗带

许多临床实验和实践都尝试利用各种影像技术来识别IP，为临床治疗决策提供帮助，比如利用正电子发射断层显像（positron emission computed tomography，PET）技术测定氧摄取分数和CBF，进而计算出脑氧代谢率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）。Jean-Claude Baron等[10]认为IP是氧摄取分数升高、CBF下降而CMRO2保持不变的区域。有研究者认为CTP提供的CBF、平均通过时间（mean transit time，MTT）也可以判断IP的体积，但此尚缺乏共识[11]。目前，相关研究均存在不能以足够的病理生理学参数来证实各方法判断IP体积的依据。尽管如此，MRI技术的快速发展和进步仍可以提供从大体解剖水平到细胞分子水平的丰富生理参数，这为IP的评估提供了CT和PET无法代替的技术优势[3]。多模态MRI技术的高灵敏度、空间定位准确和无电离辐射也显示出将来其在IP的临床应用中应该有美好前景。

过去20多年，采用PWI确定IP的外界即脑缺血边界，DWI确定IP的内界即梗死核心区，就是所谓的PWI/DWI错配方法评估IP体积一度被广泛接受并在临床中得以应用[12]。研究表明，早期血管再通可使部分存在可逆性、小到中等大小DWI病灶的患者有更好的临床结局，然而无论血管是否再通，以大的DWI病灶来预测血管再通治疗的效果仍不佳[13]。回波平面成像溶栓评价试验（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）分析发现，DWI病灶＞25 mL的患者并没有从静脉rt-PA治疗中得到太大的获益，该试验显示，DWI可以预测不可逆转的损害，评估梗死核心体积，且其体积与NIHSS和mRS评分相关，梗死体积越大，相应的NIHSS评分与mRS评分也将越高[14]。DEFUSE 2及EPITHET试验证实，症状发生3～6 h且存在PWI/DWI错配的缺血性卒中患者更有机会从早期溶栓中获益，而没有PWI/DWI错配的患者则不能从溶栓治疗中获益[15]。最近发表的DEFUSE 3研究通过CTP或DWI/PWI错配方法来筛选具有有利影像学特征的前循环大血管近端闭塞患者，在发病后6～16 h进行血管内治疗后发现，对于近端大脑中动脉或颈内动脉闭塞的患者，通过CTP或DWI/PWI错配方法筛选出存在缺血但尚未完全梗死组织区域的患者，在发病后6～16 h进行血管内治疗和内科管理，比单独的内科管理有更为良好的功能结局（90 d mRS评分OR2.77，90 d mRS 0～2分 45%vs17%）与更低的病死率（14%vs26%）[6]。最近，DAWN研究显示，通过CTP与DWI筛选出的具有临床影像学错配的前循环大血管闭塞的患者在发病后6～24 h进行血管内治疗和内科管理，比起单独的内科管理，患者残疾率有显著降低（90 d mRS 0～2分OR2.1，95%CI1.20～3.12）[7]。荷兰急性缺血性卒中多中心随机临床试验（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR RESCUE）通过CT与MRI检查评估患者IP体积，并研究IP体积与血管内治疗预后的关系后认为，IP成像明确的AIS患者在血管内治疗上不一定能获益[16]。另有研究并未采用DWI/PWI错配方法对患者进行筛选，如MR CLEAN研究是通过基于平扫CT的Alberta卒中项目早期CT评分来评估患者的梗死体积，结果显示，对于症状发生6 h内的前循环大血管近端闭塞患者，血管内治疗是有效（90 d mRS 0～2分OR2.16，95%CI1.39～3.38）且安全的[17]。Sol it ai re支架血管内介入治疗（Solitaire with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）试验中，患者在血管治疗后采用CTP、PWI等多模态影像学方法进行评估后显示，在症状发生6 h以内的已行静脉rt-PA溶栓的AIS患者若存在前循环大血管近端闭塞，行血管内治疗可以改善患者90 d预后（90 d mRS 0～2分比例为60%vs35%）[18]。Laurence Legrand等[19]的研究显示，通过液体衰减反转恢复序列血管高密度影与DWI错配可以快速识别出可在血管再通治疗中获益的患者（OR16.2，95%CI5.7～46.5，P＜0.0001）。

PWI/DWI错配方法判断IP也存在较大的争议，主要原因在于DWI异常区并不代表不可逆损害，可能存在可逆性DWI脑梗死；另外，PWI异常区也不完全代表缺血脑组织会进展为梗死，一部分“良性脑缺血区”虽然在PWI中提示异常，但并不会发展为脑梗死。即便采用MRI的其他参数，包括定量脑血容量、CBF、达峰时间和MTT来评估IP体积，也存在缺乏准确性和标准化的问题，因为这些指标的获得都需要动脉输入函数（arterial input function，AIF），而AIF并不能从闭塞的血管中获得，只能从邻近或对侧正常脑组织中获取；磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）和MRS也被尝试用于IP的评估，但均未显示出其更优于PWI/DWI空间错配的方法[3]。

3 酰胺质子转移成像在缺血半暗带评估中的应用

近年逐渐发展起来的MRI酰胺质子转移成像（amide proton transfer，APT）技术在探索AIS患者的IP方面有独特的优势。IP的病理生理变化不仅是血流速度、容量等参数的改变，更主要是缺血缺氧组织的病理变化，包括局部酸碱度（pH）和乳酸含量的变化。APT是化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）技术的一个重要分支，通过探测游离蛋白质及多肽链上的酰胺质子与水质子的交换速率来评估细胞内pH的变化，进而评估缺血区域脑组织的代谢情况和梗死进展趋势，在动物实验中已证实通过这一方法结合PWI和DWI可以精确判断IP范围[20-25]。Zhang Xiao-Yong等[22]在大脑中动脉闭塞模型大鼠脑梗死区域检测中发现，脑梗死后0.5～1 h，梗死区域一种名为核奥弗豪泽效应（nuclear overhauser enhancement，NOE）的信号与对侧正常脑组织相比有明显变化，可帮助评估IP体积。Phillip Zhe Sun等[23]利用APT技术在大脑中动脉闭塞模型大鼠中获得了pH加权成像（pH-weighted imaging，pHWI），发现在大脑中动脉闭塞3.5 h后，pHWI所显示的梗死区域介于DWI和PWI异常区域之间，而24 h后T2信号提示的梗死区域小于PWI异常区域（只为其65%～90%），但明显大于DWI异常区域，与pHWI异常面积比较接近，因此推测IP的外部界限可能是DWI正常而pH降低的区域，而pHWI正常PWI异常区域可能为良性缺血区。另外，Kejia Cai等[24]发现胺质子与谷氨酸的CEST效应（GluCEST）可用于检测AIS脑组织的pH变化，在大脑中动脉闭塞模型大鼠中，梗死脑组织与对侧正常脑组织相比，GluCEST效应提高了100%。Tao Jin等[25]发现胺质子CEST效应与胍基的CEST效应可以进一步提高pH测量的精确性，并给这种新的MRI方法命名为pHenh，在大脑中动脉闭塞模型大鼠中，相对于常规磁化传递非对称分析（magnetization transfer ratio asymmetry，MTRasym）方法，pHenh在缺血核心与对侧正常脑组织的CEST效应对比中有更高的敏感度。这些研究结果为准确评估IP体积提供了动物实验依据。

目前，APT的临床应用研究只有少数报道，但已显示与动物实验结论的一致性，初步证实了APT具有评估IP体积的良好前景[26-29]。传统的定量APT使用的是MTRasym方法，这种方法虽然可以获得pHWI，但却受到磁化传递对比（magnetization transfer contras，MTC）、直接饱和等多因素的干扰。因此，最近开始有利用不同种类的APT定量方法来提高成像精确性的文献报道。例如，Y K Tee等[26]评估了2例健康志愿者和6例发病＜6 h的超急性期缺血性卒中患者（中位数成像时间2 h 59 min），采用一种更为精确的方法计算APT，结果显示脑梗死中心pH值明显低于对侧正常脑组织pH值[（6.94±0.14）vs（7.11±0.13），P＜0.001）。Anna Tietze等[27]用APT评估了5例健康志愿者和10例症状发生＜24 h的AIS患者，并用洛伦兹（Lorentzian）分析法来分析，发现患者对侧正常脑白质区域APT值与健康志愿者脑白质区域APT值无统计学差异[（0.048±0.003）vs（0.045±0.006），P＞0.05]，但患者缺血区域APT值相对于对侧正常白质区域降低。George W.J.Harston等[28]对12例发病＜12 h的AIS患者进行了APT检查，发现缺血核心、IP、良性缺血区酰胺质子转移呈依次递增大趋势[（0.86±0.11）（0.92±0.11）和（0.97±0.11），P＜0.0001]。Hye-Young Heo等[29]用APT评估了3 0 例A IS患者，使用一种名为外推半固态磁化转移参考信号（extrapolated semisolid magnetization trans fer reference signal，EMR）的新方法来定量APT，发现患者缺血区域APT值显著低于对侧正常白质[（1.41±0.45）%vs（2.86±0.36）%，P=5.2×10-5]。综上所述，APT可以比以前的技术更加精准地界定IP，为AIS临床决策提供了更加可靠的证据。

目前，APT技术主要是单层扫描，未来研究中需要实现多层图像扫描及3D图像的采集与处理。此外，加快扫描时间、提高信噪比也能更好地使APT技术向临床转化。在这些领域已经有部分研究团队取得了一些成绩，如Tao Jin等[25]通过联合胺质子和胍基的CEST效应得到的pHenh，其信噪比是常规MTRasym 3.6 ppm方法的2.9倍；Anna Tietze等[27]通过联合APT冠状位图像分析，更加准确地测量了梗死灶中心、灌注缺损区及IP体积，从而可更有效地评估病变进展趋势；Hye-Young Heo等[29]开发的EMR方法通过有效消除MTC和直接饱和的大部分影响后，得到的APT图像受到混杂因素干扰更小，对pH值变化更加敏感，使用EMR方法定量缺血区域APT值为常规MTRasym 3.6 ppm方法的3倍以上[（-1.45±0.40）%vs（-0.39±0.52）%，P=4.6×10-4]；而He Zhu等[30]利用快速3D梯度自旋回波序列扫描，可以在10 min内采集26层图像。

综上所述，平扫CT由于其检查时间迅速的特点仍是AIS患者公认的首选影像学方法，但是随着DEFUSE、DAWN、EPITHET等一系列研究结果的发布，标志着AIS的临床诊治取得了突破性进展，其中大量研究均采用多模态MRI筛查患者，这些方法由于可以获得AIS患者更加全面、详细、准确的信息，尤其是对于IP体积有较为精确的评估，具有平扫CT无法替代的作用。

APT作为一项新技术，国内报道还较少见，但其具有无电离辐射、无须注射外源性对比剂，且对于IP范围的准确评估，在动物模型和国外多项研究中均取得了较好的结果，其成像技术和图像后处理均在不断改进之中，对于指导AIS患者的治疗方式与预后评估具有很大的潜力。但APT也不可避免存在一些不足，例如APT成像对比度强烈依赖于所使用的实验参数，如射频辐照功率与时间等需要大量研究来确定统一的技术参数标准。另外，在临床应用上存在3D成像时扫描时间较长，分辨率较低等情况。相信随着APT成像技术的不断改进，可以更有效地为临床AIS患者的治疗提供参考依据。

【点睛】本文介绍了缺血半暗带评估在急性缺血性卒中治疗决策中的意义，比较了各类MRI策略对于缺血半暗带评估的优劣，其中新型技术酰胺质子转移成像对于指导急性缺血性卒中患者的治疗方式与预后预测具有很大的潜力。