早期乳腺癌的术后放射治疗研究

2019-01-03谢金容陈佳艺

诊断学(理论与实践) 2019年5期

蔡钢，谢金容，陈佳艺

（上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科，上海 200025）

乳腺癌术后放疗是早期乳腺癌综合治疗的重要环节。本文主要从保乳术后单纯乳房放疗、区域淋巴结放疗（regional nodal irradiation，RNI）、个体化放疗决策及Ⅰ期重建（immediate breast reconstruction，IBR）术后放疗靶区的勾画更新4个方面来阐述。

保乳术后单纯乳房放疗

一、保乳术后全乳大分割放疗

保乳术后全乳放疗（whole breast irradiation，WBI）可降低15.7%的10年复发率，并以4∶1的比例转化为乳腺癌生存获益[1]。经典的放疗方案为全乳50.0 Gy/25次，序贯瘤床补量10.0～16.0 Gy/5～8次，总疗程5～7周。长疗程不仅增加病人经济负担，也影响医疗资源的周转，从而限制保乳手术的普及。因此，在保证疗效和安全性的前提下缩短总疗程一直是研究的热点。

START pilot及START A以局部区域复发（local reginal recurrence，LRR）为终点推算乳腺癌组织的α/β 为4.6 Gy[2]，提示乳腺癌组织增殖相对较慢、修复较快，对单次剂量敏感性更高，为保乳术后大分割放疗的探索奠定放射生物理论基础。加拿大研究发现，对于pT1-2N0病人，42.5 Gy/16次与50.0 Gy/25次的10年LRR、总生存率（overall survival，OS）、远期乳腺组织及心肺不良反应差异均无统计学意义[3]。基于此，2011年ASTRO指南进行了更新：推荐≥50岁，pT1-2N0，无化疗的保乳病人接受42.5 Gy/16次的全乳大分割放疗（hypofractionated whole breast irradiation，HF-WBI）[4]。START A及START B研究的10年随访结果分别证实，总量41.6 Gy/（13次·5周）与40.0 Gy/（15次·3周）方案在局部控制及安全性上并不劣于50.0 Gy/（25次·5周）的经典方案[5]。因此，2018年ASTRO指南放宽了HF-WBI的适应人群，不再对年龄、分期及化疗与否进行限制，建议单纯WBI优选40.0～42.5 Gy/15～16次的方案[6]。

目前，40.0～42.5 Gy/15～16次的HF-WBI已成为早期乳腺癌保乳术后放疗的主流方案。基于乳腺癌组织的低α/β 值特点，更短疗程或更大单次剂量的超大分割方案逐渐受到关注。在UK FAST研究（2018美国放射肿瘤学会年会）中，915例≥50岁、pT1-2aN0、无化疗的早期浸润癌病人按1∶1∶1比例随机接受每周1次，28.5 Gy/（5次·5周）或30.0 Gy/（5次·5周）或经典方案[50.0 Gy/（25次·5周）]的治疗。经10年随访发现，28.5 Gy和50.0 Gy组的10年乳腺正常组织晚期中、重度不良反应（乳房萎缩、硬化、血管扩张、水肿）差异无统计学意义（15%比9%，P=0.23），但30.0 Gy组较差。三组10年LRR均较低，整体人群仅1.3%。该研究初步验证超大分割的安全性，但超大分割疗效证据不足，仍待验证。同时5周的总疗程不变，仍未带来最大的便利。FAST FORWARD研究（2018美国放射肿瘤学会年会）将5次治疗缩短至1周，首次探索单周超大分割模式的疗效和安全性。该研究纳入4 096例pT1-3N0-1早期浸润乳腺癌病人，随机接受40.0 Gy/（15次·3周），27.0 Gy/（5次·1周）和26.0 Gy/（5次·1周）的HFWBI，以同侧乳腺癌复发（ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR）为研究终点。3年随访结果发现，26.0 Gy与40.0 Gy组的中重度不良反应差异无统计学意义（HR=1.07，P=0.42）。目前疗效结果尚未公布，备受期待。

二、加速部分乳腺照射

早期乳腺癌保乳术后IBTR主要集中于瘤床及其周围区域。对于低危病人，缩短放疗疗程，仅照射瘤床及瘤周乳腺组织，即加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）的可行性尚待探索。APBI有多种形式，如术中放疗、球囊导管、组织插植及外照射。

GEC-ESTRO研究发现APBI（组织插植）和WBI的5年IBTR、早晚期不良反应、美容效果无明显差异[7]。2017年ASTRO共识更新了APBI的适应人群为，≥50岁、T1N0、切缘≥2 mm、脉管阴性的早期乳腺癌及低危导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）。后者为乳腺X线摄影筛查显示，肿瘤直径＜2.5 cm，低、中级别，切缘≥3 mm[8]。

NABSP B39/RTOG 0413（2018圣安东尼奥乳腺癌大会）是目前样本量最大的Ⅲ期随机对照研究，其预设IBTR等效HR的90%CI为0.667～1.500。该研究入组了4 216例肿块直径≤3 cm，淋巴结转移数目≤3枚的0～Ⅱ期保乳病人，不限制入组年龄。随机分为WBI组（全乳50.0～50.4 Gy/25～28次，序贯瘤床加量至60.0～66.6 Gy）和APBI组[瘤床及瘤周乳腺组织34.0 Gy/10次（每天2次×5 d，球囊导管）或38.5 Gy/10次（每天2次×5 d，组织插植或三维适形放疗）]，其中71%的APBI病人接受外照射。随访结果发现，90例APBI和71例WBI病人在10年间出现IBTR（HR=1.22，90%CI：0.94～1.58），未达到预设的等效研究终点。但两组10年累积IBTR和无复发间期绝对差值分别仅为0.7%和1.6%，且10年无复发生存、OS、远处转移率、3～5级不良反应差异均无统计学意义，在一定程度上证实APBI的可行性。

RAPID研究（2018圣安东尼奥乳腺癌大会）是主要应用三维适形放疗技术进行APBI治疗的Ⅲ期非劣效研究。2 135例≥40岁，肿块直径≤3 cm，腋窝淋巴结阴性的早期保乳术后病人，随机接受APBI（38.5 Gy/10次，每天2次×1周）或WBI（全乳50.0 Gy/25次或42.5 Gy/16次）的治疗。该研究达到了预设的5年非劣效研究终点，且8年两组IBTR分别为3.0%和2.8%，均较低。但APBI组晚期不良反应发生率高，且远期乳房美容效果评价差（P＜0.001），提示单周APBI的方案有待优化。

概括而言，对于腋窝淋巴结阴性的早期保乳术后病人，WBI的热点主要在于对疗程和靶区的双重减法及个体化放疗。3周方案的HF-WBI和5周的常规分割方案均是单纯WBI的推荐方案，但大分割方案已成为国际指南的优先推荐。对于适宜的低危人群，APBI亦可成为替代的选择。根据病人复发风险，选择性进行瘤床补量及瘤周正常组织减量的非均匀剂量HF-WBI，未来可提供更个体化的剂量方案，符合精准放疗的理念。

RNI

一、RNI的价值

EBCTCG 2014荟萃分析发现，对于淋巴结阳性的全乳切除病人，胸壁联合区域淋巴结放疗可降低10.6%的10年复发率，具有乳腺癌生存获益[9]。MA20[11]及EORTC 22922/10925[10]两个大型Ⅲ期随机对照临床试验进一步证实RNI[包含内乳淋巴结放疗（internal mammary node irradiation，IMNI）]可降低pN+和部分高危N0病人的局部复发率及远处转移风险[10-11]。DBCG关于IMNI的研究发现，对于淋巴结阳性病人，RNI（含IMN）的死亡风险较无IMN的RNI降低3.7%的8年死亡率（HR=0.82,95%CI：0.72～0.94，P=0.005）。对肿瘤位于中央/内侧象限或淋巴结数目转移≥4枚的乳腺癌病人，RNI（含IMN）较无IMN的RNI组可降低8年7.4%的死亡率（95%CI：61.8%～67.7%），进一步验证IMNI的价值[12]。

EBCTCG 2018荟萃分析（2018圣安东尼奥乳腺癌大会）进一步将14个RNI研究分为新研究（1989年至2003年）和旧研究（1961年至1978年），两者主要区别在于新研究有更好的靶区覆盖，且心脏平均剂量＜8.0 Gy。结果显示，只有在新研究中，RNI有复发率、乳腺癌相关死亡率及OS的获益，且未增加非乳腺癌相关死亡风险，体现现代精准放疗技术对正常组织保护的优势，为更多RNI研究提供技术支持。

二、联合区域淋巴结的大分割放疗的初探

相比HF-WBI的成熟，联合区域淋巴结的大分割放射治疗（hypofractionated-RNI，HF-RNI）的可行性仍然在积极探索中。中国医学科学院肿瘤医院开展的HF-RNI非劣效研究纳入了820例全乳切除高危乳腺癌（T3-4、pN2或ypN+）病人，随机接受HF-RNI [（43.5 Gy/（15次·3周）]或者经典的方案[（50.0 Gy/（25次·5周）]的放疗（胸壁+锁骨区+第3站腋窝淋巴结）。结果显示两组5年LRR分别为8.1%和8.3%，达到非劣效研究终点，且早、晚期不良反应发生差异无统计学意义[13]。但该研究主要采用的是二维放疗技术，靶区未包括IMN。

EORTC 22922/10925[10]（含44.5%高危N0，43%N1-3+，12.5% N≥4+）和MA20[11]（包含10%高危N0，85%N1-3+，5%N≥4+）的研究一致性支持RNI（包含IMNI）有降低远处转移发生率的获益。DBCGIMN的研究[12]证实所有N+的病人都可从局部+锁骨上/下区淋巴结照射的基础上，继续从IMNI中获益，其中肿瘤位于中央/内侧象限和≥N2病人生存获益更显著。因此自2016年起，NCCN指南[14]将IMN和锁骨区淋巴结放疗作为同等级别的推荐。指南对IMNI的推荐力度予以升级，同时IMRT等精准放疗技术逐渐成为主流，更好的正常组织保护成为可能。在此双重前提下，现代技术HF-RNI的未来值得期待。

个体化放疗决策

一、低危老年病人的豁免放疗

早期乳腺癌的预后受年龄、肿瘤大小、激素受体状态、淋巴结转移数目、病理分级等多种临床病理因素的影响。预后相对较好的老年病人是否可豁免放疗是关注的热点。CALGB 9343研究发现，对≥70岁、pT1N0、激素受体阳性的病人，他莫昔芬联合放疗和单用他莫昔芬10年IBTR分别为2%和9%（P＜0.001），但OS、乳腺癌相关死亡率、远处转移差异均无统计学意义[15]。NCCN指南认为，≥70岁、pT1、cN0、切缘阴性、激素受体阳性的保乳术后老年病人，接受标准内分泌治疗情况下可考虑免除放疗。

2015年发表的PRIME Ⅱ研究纳入1 326例≥65岁，肿块直径≤3 cm，激素受体阳性的早期保乳病人，单用他莫昔芬组和他莫昔芬联合放疗的5年IBTR为4.1%和1.3%（P=0.002），但OS、区域淋巴结复发、远处转移差异无统计学意义[16]。该研究纳入5%的脉管阳性和3%的核高级别等高危病人，目前仅公布5年的随访结果，尚待后续随访结果论证。

目前关于低危老年病人放疗豁免的研究，均发现放疗带来的显著局控获益。随着HF-WBI、APBI的普及和放疗技术的不断突破，临床实践中，对低危老年病人仍建议保乳术后放疗。尤其对于预期寿命时间较长、一般情况良好的病人，更多推荐APBI。

二、低危DCIS的豁免放疗

低危DCIS人群是否需WBI一直存在诸多争议。E5194前瞻性研究发现，切缘≥3 mm、肿瘤直径≤1.0 cm、核高级别的DCIS人群和肿瘤直径≤2.5 cm、核低中级别的DCIS人群在不接受放疗前提下，12年IBTR高达24.6%和14.4%[17]。RTOG 9804试验（2018美国放射肿瘤学会年会）是目前最早探索低危DCIS病人，即体检或乳腺X线摄影发现、肿瘤直径≤2.5 cm，切缘≥3 mm，核中、低级别，放疗豁免的Ⅲ期随机对照研究。长达12年的随访结果提示，放疗组较对照组可降低8.6%的IBTR（2.8%比11.4%，P=0.000 1，HR=0.26）。结果认为，即使符合RTOG 9804（2018美国放射肿瘤学会年会）条件的低危DCIS，放疗仍有不可忽视的局控获益。

三、临床病理及多基因精准定位放疗人群

既往对于放疗获益人群的探索主要依赖于临床病理因素。在精准医学时代，随着分子分型、Oncotype DX等多种生物标记广泛应用于乳腺癌全身治疗决策中，其在预测放疗敏感性及个体损伤的价值令人期待。目前正在开展多项基于临床病理因素和生物标记物探索低危人群放疗获益的研究（PRESION、LUMINA、IDEA、EXPERT），探讨能否找到真正生物学低危的病人，可减免术后放疗，又不降低疗效。

在区域淋巴结放疗中，高危N0和低危N1尚无公认的定义。PMRT-NNBC（NCT02992574）定义高危N0人群，为pT1N0及任意两个高危因素或pT2N0及任意一个危险因素：高级别、脉管阳性、激素受体阴性、HER2阳性、＜35岁。MA39（NCT03488693）定义低危N1人群，为≥40岁、1～3枚淋巴结阳性、Luminal A型、Oncotype DX＜18。这两个人群是否从RNI中获益，可进一步优化个体化区域淋巴结放疗的决策，期待后续研究结果。

目前在放疗技术精确化、局控获益明确、低危界定不明的情况下，N1病人行RNI（包含IMN）的适应证明确。个体化放疗调整决策需非常谨慎，并进行医患的充分沟通。

IBR病人术后放疗

一、IBR的术后放疗

对于不适宜保乳的病人，乳房重建是恢复其乳腺外形美观的主要手段。重建方式包括植入物（假体或组织扩张器）、自体组织皮瓣植入及两者联合等多种方式。2015年，美国浸润性癌全乳切除术后IBR为54%[18]，而中国2017年全乳切除术后重建比例仅为10.7%，其中IBR占重建比例为67.6%[19]，远低于发达国家的水平。IBR是影响医师和病人临床术后放疗决策的重要因素。随着pN1病人RNI价值的验证，IBR术后需放疗的病人有逐步增加的趋势。

二、IBR靶区勾画争议及ESTRO共识的更新

术后放疗在一定程度上增加重建并发症的发生率，尤其是假体包膜挛缩率。Jagsi等[20]对283例Ⅰ期假体植入（immediate breast reconstruction-implant，IBR-i）放疗和964例IBR-i无放疗病人前瞻性随访发现，两组2年重建失败率分别为18.7%和3.4%。

同时，IBR亦会影响放疗计划的实施。具有IBR放疗指征的病人多是区域淋巴结阳性的高危复发风险人群，放疗靶区需完整包括患侧胸壁和区域淋巴结。由于缺乏重建乳房勾画的共识，临床上仍依赖于RTOG或ESTRO早期乳腺癌全乳切除术后勾画推荐。根据RTOG指南[21]，胸壁后界需达到胸腔肋骨交界。因此，患侧重建乳房包括假体，均包含在靶区内，在一定程度上可能增加危险器官（organ at risk，OAR）的剂量和重建并发症发生率。同时，为限制OAR的安全剂量做出的靶区让步，或技术限制导致的靶区覆盖不满意，均可能增加LRR风险。尤其随着IMN价值的验证，包含IMN在内的RNI，为IBR病人放疗计划的实施带来更大的挑战。

在ESTRO指南[22]中，除T4期外，胸壁的靶区建议不再包括胸肌、肋间肌及肋骨，重建乳房是否包含在靶区内无明确定论。Nissen等[23]在ESTRO指南基础上将胸壁靶区后界缩至假体表面，即完全不包含假体，在此前提下比较不同放疗技术的差异。结果发现，现代放疗技术，尤其是螺旋断层放疗、逆向调强放疗和容积旋转调强放疗技术都可达到非常满意的剂量分布。基于此，2019年ESTRO更新了早期乳腺癌IBR-i放疗勾画推荐。对于假体位于胸大肌后方的IBR-i病人，明确胸壁靶区后界缩至假体表面[21]。这样的勾画可望大幅度减少假体后方包膜出现挛缩的概率，为IBR-i的术后放疗提供肿瘤控制和不良反应之间的双重保障。

目前ESTRO指南的重建靶区勾画理论尚基于既往的乳腺癌复发模式，缺乏前瞻性疗效和安全性数据支持。面对国内开展IBR-i比例越来越高，可联合进行基于ESTRO指南的新型靶区勾画安全性验证，以自身的数据来证实勾画的合理性。