乙型病毒性肝炎的预后研究进展

思广慧，付婷，师玉卓，邵中军，张维璐*，王新华*

(1甘肃中医药大学公共卫生学院，兰州 730000；2空军军医大学军事预防医学系流行病学教研室，西安 710032)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的感染状态可分为急性感染和慢性感染2种，其中90%急性感染在成年人中可自愈，而当疾病发展为慢性乙型肝炎(简称乙肝)，则病程较长，严重者会继续发展为肝硬化或肝癌[1]。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，约2.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[2,3]。西太平洋地区受影响人数最多，占全球慢性HBV感染的近70%[4]。目前我国一般人群HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)携带率为5.49%[5]，非洲HBsAg携带率约为8.83%[6]。HBV在全球各个国家均有流行，严重危及人民身体健康。中国作为一个乙肝大国，随着乙肝疫苗的广泛使用、人们意识的提高和抗病毒治疗的规范化使用，HBV感染率有明显的下降。然而，由于我国人口基数庞大，目前仍有约9 000万例HBV感染者，其中约2 800万人为慢性乙肝，每年约有26.3万例死于HBV感染所致的肝硬化、肝癌等乙肝相关并发症[7]。在现有的治疗水平下，早期的预后判断有利于改善患者长期的生存率，通过了解乙肝预后的影响因素，进一步预防疾病进展为肝硬化及肝癌，也有助于优化医疗资源管理及运用。本文拟简要介绍慢性HBV感染自然史并详细地归纳

总结乙肝预后的影响因素，不仅为临床诊疗提供参考，也为科学制定HBV感染者管理政策提供依据。

1 慢性HBV感染分期

2017年版欧洲肝病学会《慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》根据慢性HBV感染者有无HBV标志物和肝病指标，将其分为5期[8]：(1) 乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阳性慢性HBV感染(免疫耐受期)；(2) HBeAg阳性慢性乙肝(免疫清除期或活动期)；(3) HBeAg阴性慢性HBV感染(病毒低水平复制或无复制期)；(4) HBeAg阴性慢性乙肝(再活动期)；(5) HBsAg阴性期(隐匿性感染)。因HBV的感染随时都会变化发展，所以5个分期不一定在某一患者身上全部出现，也无先后顺序，且各个时期的时间长短在不同的患者亦不相同[9]。

2 预后影响因素

影响HBV感染导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝癌的预后因素众多，本文概述如下。

2.1 预后模型相关指标

在众多慢性乙肝随访研究中，大多采用Cox回归模型对HBV慢性感染者的预后情况进行多因素分析，经分析得出疾病进展的影响因素。因此，在肝硬化相关预后模型中，如改良 Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分系统与终末期肝病模型(model for the end-stage liver disease，MELD)，其纳入分析的自变量包括是否存在肝性脑病、腹水、尿量的多少、总胆红素、白蛋白的含量、凝血酶原时间是否延长、血清肌酐清除率、是否存在肝硬化病因(胆汁性/酒精性)等因素，均为乙肝肝硬化预后影响因素。其中白蛋白含量升高与存活期呈正相关关系，血胆红素含量升高、血清甘胆酸含量升高、凝血酶时间延长、血肌酐浓度升高、患者出现腹水、肝性脑病的症状与存活期呈负相关关系[10]。

在肝衰竭相关预后模型中，如Zheng等[11]利用242例急慢性乙肝肝衰竭患者的队列数据构建了逻辑回归模型(logistic regression model,LRM)，确定模型中是否存在肝硬化、肝肾综合征、白蛋白含量、HBeAg表达情况、凝血酶原活性以及年龄等为肝衰竭预后影响因素。ALPH-Q评分模型在年龄、肝硬化、肝性脑病、凝血酶原时间基础上加入QT间期(反映心功能指标)，以上因素同样影响乙肝肝衰竭预后[12]。另外，除乙肝外，其他肝病病史、凝血酶原时间延长、肺部并发感染、出现肝性脑病、入院后未接受正规抗病毒治疗等，是乙肝肝衰竭患者预后不良的危险因素[13]。

在肝癌预测模型中，如基于年龄、性别、HBV DNA拷贝数、核心启动子突变和肝硬化-肝癌指南(GAG-HCC)，慢性乙肝肝细胞癌的风险评估(risk estimation for hepatocellular carcimoma in chronic hepatitis B,REACH-B)与肝硬度值相关肝癌风险评估(liver stiffness measurement HCC，LSM)中的年龄、性别、HBV DNA、核心启动子突变、血小板、肝硬度值等变量均为乙肝肝癌预后影响因素[14,15]。其中年龄>60岁、男性、肝硬度值>21 kPa、DNA病毒高复制、核心启动子突变是乙肝肝硬化患者发生原发性肝细胞癌的危险因素[16]

2.2 抗病毒治疗应答

乙肝患者治疗得当与否直接决定患者的生活质量及远期预后，有研究[17]对比恩替卡韦、阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化患者后的病毒应答情况，结果发现恩替卡韦比阿德福韦酯治疗代偿期乙肝肝硬化用于在病毒学应答及纤维化进程抑制方面更具优势，且可积极降低远期不良结局发生率。鄢冬梅等[18]、盘铮等[19]均通过临床研究发现，用恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化可明显改善肝功能，对血清学转换和病毒转移有促进作用。而余力等[20]通过比较替诺福韦与恩替卡韦治疗慢性乙肝的临床效果，结果发现，与恩替卡韦相比，替诺福韦可以更好地抑制HBV DNA复制，应答效果更佳。

但是相比单一的抗病毒药物的使用，部分联合用药对乙肝患者的预后更佳。如阿德福韦酯联合国产重组人干扰素α-2b[21]、恩替卡韦片联合阿德福韦酯胶囊[22]、替比夫定联合扶正化瘀胶囊[23]等能有效改善慢性乙肝患者的临床症状，预后良好，但是也存在不良反应增多、价格昂贵、诱发多耐药等问题[24]。因此联合用药还有待进一步证实。

2.3 心理健康状况

由于乙肝具有传染性等特殊性，导致HBV感染者在学习、生活等社会交往中产生一些心理负担。一些研究已经发现与乙肝患者病情有关的心理因素，例如疲劳、焦虑、抑郁等负性生活事件的发生，均会影响患者预后[25,26]。朱俊奎等[27]通过对314例慢性乙肝患者进行3年的跟踪随访及心理状况调查，结果发现心理障碍组病情好转率明显低于心理健康组(P<0.01)，心理障碍组肝癌、肝硬化发生率均明显高于心理健康组(P<0.01和P<0.05)，认为心理健康状况对慢性乙肝患者的预后有一定的影响。

2.4 系统管理与护理干预

系统管理与护理干预都是从患者的饮食、生活、心理、用药、卫生方面给予全面的宣传教育和干预管理。徐海元等[28]根据慢性乙肝随访系统管理工作流程对350例慢性乙肝患者进行系统管理，结果发现随访系统管理能有效提高患者的依从性，减少肝硬化及肝癌等疾病的发生。丁玉琴等[29]将慢性乙肝患者随机分为常规组和护理组，出院后，常规组患者给予定期复查护理干预，对照组患者出院后在饮食、生活、心理、用药、卫生方面给予全面护理干预，6个月后，护理组患者肝功能恢复率达到94.87%，常规组恢复率为76.92%。因此，系统管理与护理干预可以帮助慢性乙肝患者更好地恢复肝功能，提高治疗效果，预后效果显著[30]。

2.5 其他

除以上因素外，另外一些其他预后相关影响因素还包括：(1)中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与肝脏组织炎症程度密切相关[31]；(2)门静脉血栓、炎症反应、B-型尿钠肽、饮酒史、食管胃底静脉曲张破裂出血、自发性腹膜炎和肝性脑病为影响乙肝肝硬化预后危险因素[32,33]；(3)甲胎蛋白、肿瘤分布、HBeAg阳性、HCC分期、肿瘤大小、肿瘤数目、糖尿病、TNM分期、围手术期输血、手术方式为乙肝相关性原发性肝癌的预后影响因素[34,35]；(4)HBeAg血清转化：<30岁患者预后最佳，>40岁患者其肝硬化和HCC发生率显著升高[36]。

3 总结

乙肝作为全球性的慢性感染性疾病，因其治疗费用昂贵、病死率高且预后差，给患者在身心和经济方面带来双重负担。目前针对乙肝的治疗和预后方面的大量研究发现，影响乙肝预后的因素众多，多种因素综合作用对乙肝预后判断意义重大。临床生化指标可以评估乙肝预后是否良好，具有较好的预测价值；得当的抗病毒治疗、院后/术后良好护理、适当的心理疏导有助于改善乙肝患者的预后，改善其生存质量。