转移性肾癌的内科治疗及相关研究进展

赵玥，吴瑾

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科，哈尔滨150081

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）简称肾癌，起源于肾实质中的肾小管上皮细胞，是最常见的肾脏恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的85%，占世界全部成人恶性肿瘤的2%[1-2]。肾癌的主要病理亚型包括透明细胞癌、乳头状细胞癌和嫌色细胞癌，其中，以透明细胞癌最多见。肾癌的早期临床表现往往十分隐匿，不易被察觉，但随着医学影像学技术的进步，肾癌的检出率大幅度提高。多数检出的肾癌为局限期肾癌，但是仍有20%～30%的患者在确诊时即已发生远处转移，或者术后1～2年也有20%～30%的患者发生转移，以上均称之为转移性肾 癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）[3]。mRCC患者的预后较差，相关文献报道，mRCC患者的5年生存率小于10%[4]。mRCC的主要内科治疗手段包括细胞因子疗法和靶向药物治疗，近年来，免疫治疗逐渐成为抗肿瘤研究的热点。本文就mRCC的内科治疗现状及研究进展作一综述。

1 细胞因子疗法

肾癌具有多药耐药性及生物学异质性，其对传统的放、化疗均不敏感，细胞因子疗法曾是肾癌的主要治疗方法。干扰素是第1个用于临床的基因重组细胞因子，大型的临床随机研究提示，单用干扰素-α（interferon-α，INF-α）治疗 mRCC的客观缓解率为6%，中位无进展生存时间为5个月[5]。然而，单用IFN-α治疗mRCC的抗肿瘤作用有限。白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）是人体免疫系统中重要的淋巴因子，其能够通过调控细胞因子网络从而达到抗肿瘤的作用。McDermott等[6]通过随机分组的Ⅲ期临床试验发现，高剂量IL-2组患者的总缓解率为23.2%，高于常规剂量组的9.9%，差异有统计学意义（P=0.018）。但是高剂量的IL-2所引起的不良反应也不容忽视，主要受累系统为心血管、呼吸、泌尿及中枢神经系统。为此，王美清等[7]对34例mRCC患者进行了低剂量IL-2联合INF的治疗，结果显示，mRCC患者的客观缓解率为14.8%。

2 靶向药物治疗

近年来，靶向治疗以其在实体肿瘤中明显的治疗效果及良好的耐受性越来越受到医务工作者的关注，根据作用机制的不同，肾癌的靶向治疗药物可分为三大类：酪氨酸激酶抑制药（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）抑制剂及HGF/c-MET信号通路阻断药。

2.1 TKI

有研究显示，约50%的散发性肾透明细胞癌细胞中存在希佩尔-林道（Von Hippel-Lindau，VHL）肿瘤抑制基因的突变（有些是因为基因高度甲酰化，有些是因为基因突变）[7]，VHL基因功能的丧失导致下游缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible fac-tor 1 alpha，HIF-1α）堆积，并结合DNA上的缺氧应答元件吸引共激活因子，从而导致血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生长因子（platele derived growth factor，PDGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、胰岛素样生长因子和表皮生长因子受体等靶基因转录[8]。VEGF与PDGF继而激活其相应受体——VEGFR与血小板衍生生长因子受体（platele derived growth factor receptor，PDGFR），VEGFR与PDGFR等受体酪氨酸激酶的异常表达在肿瘤的进展和血管的形成过程中发挥着重要的作用。

2.1.1 舒尼替尼舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点TKI，主要作用靶点是VEGFR、PDGFR、FMS样酪氨酸激酶 3（fms-like tyrosine kinase 3，FLT3）等，对其具有抑制作用。一项舒尼替尼全球扩大临床试验招募了共包括来自50个国家的4543例接受舒尼替尼治疗的患者，研究结果显示，患者的客观缓解率为16%，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）分别为 9.4个月（95%CI：8.8～10.0个月）及 18.7个月（95%CI：17.5～19.5个月）[9]。曹珮等[10]研究发现，舒尼替尼通过阻断AKT/MTOR信号通路诱导自噬，从而促进肿瘤细胞的凋亡。目前，舒尼替尼已成为晚期肾细胞癌的标准一线药物，标准给药方案剂量为50 mg，口服，每天1次，共服药4周，停药2周。尽管舒尼替尼延长了晚期肾细胞癌患者的生存时间，但在临床应用中发现该方案具有较高的不良反应发生率，甚至部分患者因对不良反应不可耐受从而影响疗效，甚至停药[11]。Inoue等[12]进行了一项调整舒尼替尼给药频率的前瞻性研究，此新方案将给药频率由“服药4周、停药2周”调整为“服药2周、停药1周”，结果显示，71%接受新方案治疗的患者，其生存期从33个月延长至75个月。同时，该研究发现在接受新方案治疗的患者中，药物不良反应的发生率降低，如黏膜炎、恶心、乏力或手足综合征的发生率均下降。Zama等[13]回顾性分析了既往接受舒尼替尼治疗后发生疾病进展的mRCC患者，对其再次给予舒尼替尼进行治疗，结果发现，部分患者的缓解率依然可达22%。

2.1.2 培唑帕尼培唑帕尼是一种口服的多靶点TKI，其主要抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3及PDGFR-A、PDGFR-B。Sternberg等[14]在开展的一项Ⅲ期临床试验中随机抽取了435例肾癌患者，并将患者以2∶1的比例随机分为培唑帕尼组和安慰剂组，结果显示，培唑帕尼组患者的中位PFS为11.1个月，长于安慰剂组患者的2.8个月，然而在总生存期方面，培唑帕尼组并未显示出比安慰剂组更好的优势（22.9个月vs 20.5个月）。最新的Ⅲ期头对头临床试验表明，与舒尼替尼相比，培唑帕尼在PFS上具有非劣效性，且OS与采用舒尼替尼进行治疗的患者相类似[15]。但是两种药物所引起的不良反应不同：舒尼替尼的不良反应与疲劳、手足综合征和血小板减少的发生率较高有关，而服用培唑帕尼后更易发生药物性肝损伤。在评估一项随机、交叉的PISCES试验中，70%的患者首选培唑帕尼，22%的患者倾向于舒尼替尼，8%的患者无任何倾向性[16]。

2.1.3 索拉非尼索拉非尼与舒尼替尼相似，也是一种多靶点的TKI。它不仅能够抑制与肿瘤血管生成相关的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、FLT3等多种受体的酪氨酸激酶活性，还能够通过抑制RAF-1、BRAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，阻断因RAS基因突变所激活的RAF/MEK/ERK信号通路，从而直接抑制肿瘤细胞的增殖。在评估索拉非尼作为一线用药疗效的Ⅱ期临床试验中，索拉非尼组患者并未获得比INF-α组患者更长的生存时间（两组患者的PFS均约为5.7个月），因此，该试验未继续推进至Ⅲ期。尽管在此项临床试验中索拉非尼并未显示出生存时间的优势，但从该试验中观察到，相较于INF-α组，索拉非尼组中大部分患者的肿瘤缩小（39.0%vs 68.2%），提示索拉非尼的主要特点是以稳定肿瘤为主，从而延长患者的生存时间[17]。与舒尼替尼相比，使用索拉非尼治疗的mRCC患者，其PFS和OS均较短；相较于INF-α，索拉非尼也未显示出更大的益处，因此，无论是美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中心还是欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）指南，更愿意推荐索拉非尼作为mRCC治疗的二线药物[3]。有研究表明，索拉非尼在免疫调节方面亦发挥着重要的作用，其可以减少肾癌患者外周血及浸润肿瘤中调节性T细胞的数量，同时对骨髓源性抑制细胞具有负调节作用[18]。上述两种细胞被认为在肿瘤的免疫抑制中发挥着重要作用，因此，抑制这两种细胞对免疫治疗是有益的。Yang等[19]报道了1例索拉非尼联合细胞因子激活的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell，CIK）治疗mRCC的病例，CT检查提示经联合治疗后患者的肺部转移灶完全消失。然而张效通[20]采用系统评价的方法，对索拉非尼联合免疫治疗与单用索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效和安全性进行了评价，研究结果显示两种治疗方法下患者的总有效率、疾病控制率及不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 MTOR抑制剂

MTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其为PI3K/AKT通路的下游成分，可以调节蛋白质的翻译、降解及信号转导。诸多研究表明，雷帕霉素衍生物作为MTOR抑制剂，对mRCC和其他多种肿瘤均具有抗肿瘤的作用[21-22]。目前，用于mRCC治疗的雷帕霉素衍生物主要包括替西罗莫司、依维莫司等。

2.2.1 替西罗莫司替西罗莫司是一种雷帕霉素的前体药物，具有比雷帕霉素更好的化学稳定性和可溶性，有研究将未经治疗的高危mRCC患者随机分成3组：替西罗莫司每周25 mg静脉注射组、INF-α 18×106IU治疗每周3次组、替西罗莫司联合INF-α治疗每周3次组。研究显示，替西罗莫司单药组的OS长于干扰素单药组，联合组未显示出明显的OS优势，但是较单药组具有更大发生不良反应的风险[23]。

2.2.2 依维莫司依维莫司也是一种MTOR抑制剂，与替西罗莫司的不同之处在于依维莫司可行口服给药。通常认为依维莫司在细胞中与FK506结合蛋白 12（FK506 binding protein 12，FKBP12）形成复合物，然后该复合物通过结合MTOR并选择性抑制其功能而发挥抗肿瘤的作用[24]。一项Ⅲ期对照试验（RECORD-1）显示依维莫司具有良好的临床效果和安全性，VEGFR-TKI治疗后出现疾病进展的mRCC患者可继续使用，此项试验中，依维莫司组患者的PFS为4.90个月，安慰剂组患者的PFS为1.87个月，表明应用依维莫司治疗可以明显延长患者的 PFS（HR=0.33，95%CI：0.25～0.43，P＜0.01）[25]。据此，NCCN肾癌治疗指南推荐其作为VEGF/TKI抑制剂治疗失败后的二线治疗方案。与TKI-TKI模式相比，TKI-MTOR模式下患者的PFS更长；在安全性方面，TKI-TKI模式容易导致同类药物不良反应的积累，迫使患者停药，从而影响治疗效果及患者的生活质量，因此，TKI-MTOR模式更安全[26]。Grimaldi等[27]经研究发现氯喹在抑制肿瘤细胞生长的过程中与依维莫司具有协同作用。两药联合（尤其是同时给药时）可以明显加速肿瘤细胞的凋亡，目前进一步的研究正在进行中。

2.3 HGF-c-MET通路阻断剂

c-MET是c-MET基因编码的蛋白质，是一种酪氨酸激酶受体。c-MET在多种肿瘤中呈现高表达，可增加蛋白转录而减少基因扩增，且c-MET的高表达与耐药性相关。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是 c-MET的天然配体，HGF-c-MET是调控血管生成、细胞增殖、细胞周期以及细胞侵袭转移等的重要信号通路。可通过阻断该通路的转导从而达到抗肿瘤的作用。

卡博替尼是一种小分子TKI，它同时靶向作用于MET、VEGFR-2、RET、Kit、AXL及FLT3。值得注意的是，VEGFR-TKI耐药动物体内的c-MET表达显著上调，表明阻断HGF-c-MET信号通路可作为抑制肿瘤血管再生的重要途径[28]。在多中心的Ⅱ期临床试验（CABOSUN）中，研究者招募了157例根据MSKCC预后系统评为高危或中危的初治mRCC患者，研究者按照1∶1的比例将其分为两组，一组患者口服卡博替尼（60 mg，每天1次）直至疾病进展，另一组患者连续口服舒尼替尼（50 mg，每天1次），治疗4周后休息2周。本研究结果显示，卡博替尼组患者的中位PFS为8.2个月（95%CI：6.2～8.8个月）；舒尼替尼组患者的中位PFS为5.6个月（95%CI：3.4～8.1个月）[29]。这提示卡博替尼可能比标准的肾癌治疗药物更有效，更能够延续肾癌患者的生命，并且卡博替尼表现出对骨转移所致骨损伤的有效性，减轻诸如骨折和高钙血症的发生率。目前，卡博替尼治疗伴有骨转移的晚期肾癌患者的临床疗效评价仍需进一步深入研究。

3 免疫治疗

虽然以VEGF和MTOR为通路的靶向治疗改善了晚期肾癌患者的预后，但几乎所有的患者均对上述治疗产生耐药。因此，需要研究新的治疗策略以克服耐药从而使患者获得持续性疗效。程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）位于T细胞表面，程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）在众多肿瘤细胞中均有所表达，PD-L1与PD-1结合后抑制T细胞的活化甚至诱导T细胞衰竭。由于肿瘤细胞持续高表达PD-L1，可使其逃脱免疫监视，出现免疫逃逸现象[30]。因此，阻止PD-L1与PD-1结合、重新激活衰竭的T细胞成为了研究的重点。

3.1 纳武单抗

纳武单抗是PD-1人源化的IgG4单克隆抗体，能够特异性地抑制PD-1与PD-L1结合，已经被证实在包括黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤中取得了显著的效果。Motzer等[31]招募了821例既往接受抗血管治疗失败的晚期肾癌患者，将其按照1∶1比例进行分组，两组患者分别接受纳武单抗（3 mg/kg，静脉注射，每2周1次）或依维莫司（10 mg，口服，每日1次）进行治疗，主要研究终点为OS，次要研究终点为ORR、PFS和安全性。结果显示，两组患者的中位OS分别为25.0个月与19.6个月，纳武单抗延长了患者的OS；两组患者的ORR分别为25%与5%，差异有统计学意义（P＜0.01）；PFS分别为4.6与4.4个月，差异无统计学意义（P＞0.05）。可以看出，PD-l单抗治疗对患者的PFS无明显改善，但生存优势明显。基于该临床结果，美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准纳武单抗用于晩期肾癌的治疗，随后，Cella等[32]更新了上述研究在生活质量方面的调查数据，结果提示，与依维莫司相比，纳武单抗对患者生活质量的改善更有效。现阶段有临床研究表明免疫检查点抑制剂联合治疗能够克服PD-1抑制剂单一治疗的局限性[33]，在治疗mRCC患者的Ⅰ期临床研究中同样表明两种药物联合治疗优于序贯治疗[34]。

3.2 阿特珠单抗

阿特珠单抗是PD-L1的人源化的IgG1抗体，可特异性地阻断PD-L1与PD-1结合。McDermott等[35]招募了70例晚期肾癌患者，其中，63例为透明细胞癌患者，7例为非透明细胞癌患者，大部分患者既往接受过细胞因子、VEGF-TIK或MTOR抑制剂治疗。给予受试者阿特珠单抗治疗（静脉注射，每3周1次）直至疾病进展。结果显示，患者的总体中位OS为28.9个月，中位PFS为5.6个月，透明细胞癌的客观缓解率为15%，非透明细胞癌未见明显缓解[36]。另有研究表明，PD-L1的表达与RCC患者的预后有关[36]。

4 小结与展望

综上所述，相对于细胞因子而言，靶向药物具有不良反应轻微、可改善患者生存情况及提高患者生活质量的优点，因此成为晚期肾癌患者的一线治疗药物。然而，针对靶向药物一线治疗耐药的患者，尚有许多问题需要去解决。而靶向药物的序贯治疗、联合治疗、当患者不能耐受靶向药物不良反应时的减量治疗亦是今后需要关注的重点。免疫治疗的生存优势提示临床工作者应对此进一步进行深入探索，相信随着治疗技术的不断完善，定能为晚期肾癌患者带来新的希望。