基于中国多中心研究数据的乳腺良恶性病灶超声造影定性特征的回顾性研究

沈若霞，杨丽春，罗晓茂，年英华，唐丽娜，陈琴，罗俊*，吕志红，程印蓉

1.昆明医科大学第三附属医院（云南省肿瘤医院超声科），云南昆明 650118；2.福建省肿瘤医院超声科，福建福州 350014；3.四川省人民医院超声科，四川成都 610072；4.黄石中心医院，湖北黄石 435000；5.成都市第一人民医院超声科，四川成都 610071；

超声在乳腺癌的筛查与诊断中具有重要作用，但由于目前应用的超声乳腺影像报告和数据系统（breast imaging and reporting data system，BI-RADS）分类主要依据病灶的形态学信息，缺乏对鉴别良恶性非常重要的微灌注指标评估，致使患者暴露于较高的假阳性、过度诊断以及不必要的穿刺活检中。超声造影可实时反映病灶的微灌注特征，但哪些超声造影定性特征对鉴别诊断有价值一直存在争议[1-2]。本研究基于国内目前正在进行的乳腺结节超声造影多中心研究数据进行回顾性分析，探讨乳腺良、恶性结节鉴别诊断中有价值的乳腺超声造影定性特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年8月－2017年3月国内8家医院接受乳腺超声造影检查的1056例患者，共1074个乳腺病灶的超声造影资料。其中云南省肿瘤医院286例，福建省肿瘤医院230例，四川省人民医院168例，黄石中心医院113例，成都市第一人民医院96例，云南省曲靖市第一人民医院72例，延安大学附属医院55例，空军军医大学唐都医院54例。1056例患者均为女性，年龄 16～84岁，平均（44.84±11.05）岁；病灶直径 5～40 mm，平均（17.93±8.74）mm。纳入标准：经常规超声诊断为BIRADS 4类及5类，且患者同意最终经穿刺或手术获得病理诊断。排除标准：妊娠期、哺乳期及年龄＜14岁的患者；乳腺病灶治疗后、经常规超声诊断为 BIRADS 4类以下及6类的患者，病灶最大径＜5 mm和最小径＞40 mm的患者。所有患者均签署超声造影知情同意书，且最终均经粗针穿刺活检或手术病理确诊。

1.2 仪器与造影剂 采用 GE公司 LOGIQ-E9，百盛公司 Mylab90、Twice型，Philips iU22和IUElite型彩色多普勒超声显像仪。分别采用M6-15（6～15 MHz）、LA523（4～13 MHz）、L12-5（5～12 MHz）常规超声检查探头，9L（9 MHz）、LA522（7 MHz）、L9-3（3～9 MHz）超声造影探头。机械指数为 0.05～0.07。超声造影剂选用声诺维（SonoVue，Bracco公司）。使用时将25 mg冻干粉与5 ml生理盐水配置成六氟化硫微泡混悬液，人工振荡摇匀后，抽吸4.8 ml混悬液经肘静脉团注，继而以10 ml生理盐水快速冲管。

1.3 检查方法 选择乳腺病灶内伴粗大血管、血流丰富或形态不规则切面作为造影观察切面，避开肿块内含有粗大钙化后方伴声影及囊性部分较多的切面，并于病灶两侧留取足够的乳腺正常腺体组织作为对比。选择超声造影双幅对比模式。储存乳腺造影灌注过程，0～40 s保持同一切面稳定不动，然后动态全面扫查整个病灶及其周围组织至60～120 s。待造影结束后，运用时间-强度曲线（time-intensity curves，TIC）分析软件对前 40 s进行分析，绘制 TIC，肉眼观察辅以TIC客观判定病灶的增强模式。

1.4 图像分析 所有图像均由 2名高年资超声医师从以下10个方面共同评价乳腺病灶的超声造影特征，包括：①增强时相（快进、同进、慢进）；②增强强度（高增强、等增强及低增强）；③增强顺序（向心性及非向心性）；④增强后病灶形态（规则、不规则及难以分辨）；⑤增强后病灶的边缘（清楚、不清楚及难以分辨）；⑥增强后病灶的范围（扩大、不变、缩小及难以分辨），增强后病灶最大径线变化＞2 mm，判定为范围发生改变；⑦增强均匀性（均匀、不均匀）；⑧增强后充盈缺损，充盈缺损指除常规灰阶超声所示病灶内明确液性成分区及粗大钙化后方伴声影区外，造影后出现的病灶内无造影剂灌注区（图1）；⑨蟹足征，指造影后病灶周围出现由内向外发出的放射状、蟹足样高增强表现（图2）；⑩滋养血管征，指增强早期，病灶周边及内部出现的早于腺体实质、且明显高增强的粗大血管。

图1 女，37岁，黏液腺癌，增强后乳腺病灶充盈缺损。常规灰阶超声示右乳低回声病灶（M，A）；超声造影示增强后病灶内充盈缺损区（箭，B）

图2 女，33岁，浸润性导管癌，乳腺病灶超声造影蟹足征。常规灰阶超声示左乳内低回声病灶（M，A）；超声造影示增强后病灶周围出现放射状高增强影呈蟹足征（箭，B）

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0软件，计量资料以±s表示。以病理诊断结果为“金标准”，将1074个乳腺病灶分为良性组和恶性组。采用χ2检验对两组病灶的超声造影特征进行统计分析，比较乳腺良、恶性病灶的超声造影特征的差异；同时以病理诊断结果为因变量，10项超声造影特征为自变量，采用向前逐步似然比法建立Logistic回归模型，对10项超声造影特征进行二分类的Logistic 回归分析，得出与病理结果最为相关的超声造影特征。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 良、恶性乳腺病灶超声造影特征与病理对照结果1074个乳腺病灶有明确的粗针穿刺活检或手术切除病理结果，其中良性病灶603个，恶性病灶471个。超声造影10项定性增强特征除增强顺序外，其余9项超声造影特征在良、恶性病灶间差异均有统计学意义（P＜0.01）（表1）。

表1 良、恶性乳腺病灶超声造影增强形态特征模式比较[n（%）]

2.2 乳腺病灶超声造影特征的 Logistic回归分析结果 二分类的Logistic回归分析显示，增强强度、增强后病灶范围、增强均匀性、增强后病灶形态及蟹足征这5项超声造影特征进入方程（表2）。

表2 乳腺病灶超声造影特征的Logistic回归分析结果

3 讨论

肿瘤微血管密度（microvessel density，MVD）作为评价乳腺恶性肿瘤的重要独立危险因素，已成为目前评价乳腺肿瘤血管生成的“金标准”，是近年研究的热点[3]。超声造影可以实时显示病灶的微血管灌注情况，已成熟应用于肝脏局灶性结节的鉴别诊断[4-5]，但在乳腺病灶鉴别诊断中的应用价值仍有争议。本研究通过回顾性分析乳腺病灶的超声造影特征，探讨对乳腺良、恶性病变鉴别诊断有价值的超声造影特征。本研究结果发现，超声造影后乳腺病灶的高增强、增强范围扩大、不均匀性增强及增强后病灶形态的不规则及蟹足征的出现，此5项超声造影特征与乳腺病灶的恶性几率相关。与增强强度相比，其余4项超声造影特征与乳腺恶性病灶的发生几率更为相关，与既往文献并不完全相同[6-7]，其原因可能为乳腺恶性肿瘤的增强强度与MVD呈正相关[8-9]。乳腺恶性肿瘤发生及发展过程中分泌大量血管活性因子，直接或间接地作用于血管内皮细胞[10]，打破了机体自身的血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡，导致肿瘤自身新生血管的大量生成，肿瘤的单位MVD明显增加。超声造影后多表现为高增强。

乳腺恶性病灶自身微血管形成的同时，向周围间质分泌表达大量的血管活性因子，导致周围间质微环境改变，包括细胞外基质的降解、趋化因子和细胞因子的过度表达[11]，间质大量新生肿瘤血管生成，癌细胞向间质浸润，引起周围纤维结缔组织的反应性增生，构成灰阶所示的强回声晕[12]，与既往研究相似，本研究显示，乳腺恶性病灶超声造影后病灶范围较灰阶显示病灶区域扩大，部分扩大范围超过灰阶所示强回声晕范围[13-14]。与强回声晕的范围判定相比，超声造影后更易判定病灶的真实大小、边界和浸润范围。恶性肿瘤自身新生血管的无序快速生长、大量动静脉瘘及部分血管内癌栓的形成，致静脉回流受阻；肿瘤血管内径粗细不均、肿瘤细胞的无序增长、沿导管的浸润方式以及向间质的浸润生长，导致超声造影后乳腺恶性肿瘤形态的不规则性、增强后内部的不均匀性以及蟹足征的特征。

本研究中，增强时相、增强顺序、充盈缺损、滋养血管及增强后边界5项超声造影特征未进入方程，提示此5项超声造影特征在乳腺良性病灶中也存在一定的表现几率，良、恶性病灶间有重叠，也体现了乳腺良、恶性病灶微循环状态的多样性[15]。乳腺病灶从普通导管上皮增生发展到非典型增生、导管原位癌最终至浸润性癌是一个漫长而复杂的过程。处于不同阶段的乳腺病灶表现出不同的形态学及微血管特征，其周围微环境也随之出现不同的改变[16-17]。尤其对增生性病变（如增生活跃的纤维腺瘤、腺病、导管内乳头状瘤、叶状肿瘤）及炎性病灶，常表现为快进、高增强的类似恶性造影特征。

本研究仅判断滋养血管有无该项超声造影特征，并未进一步分析其分布特点。因此，对于纤维腺瘤、导管内乳头状瘤及良性叶状肿瘤必然存在滋养血管的恶性造影征象。但良、恶性病灶血管在形态、走行及分布上存在较大差别。故本研究认为除判断有无滋养血管外，还应增加到对周围血管征的描述，细化血管整体特征，或能有新的发现值得进一步研究。乳腺恶性病灶进入血管期后，肿块快速增大，内部区域相对供血不足，导致片状坏死灶的出现，但本研究充盈缺损未能进入方程，其原因为，尽管本研究中明确规定常规二维超声所示病灶内明确液性成分不能视为充盈缺损区域，但当囊液黏稠或导管内液体透声不佳，炎性病灶的黏稠脓性液体产生时，常规灰阶超声难以分辨液性与实性，仍会选择这些切面行超声造影；此外，较大的乳腺恶性病灶中更易出现坏死，而本研究中病灶的平均大小不到2 cm，导致恶性病灶出现坏死的例数较少。最后，对于增强顺序和增强后边界此2项超声造影特征，在判定上主观性较强，分中心保持较高的一致性也相对困难，产生统计偏差的可能性较大。

本研究的局限性为：①本研究数据由国内多家医院共同完成，尽管所有参与超声医师均具备一定的乳腺超声造影经验，且经过判读培训，但对于乳腺超声特征判定的一致性仍有待进一步提高，本多中心研究前期阶段观察者间的一致性为 0.672[16]；②乳腺超声造影目前仅能显示关注的二维切面，无法获取立体的血管构架，本研究为了造影定量分析的准确性，要求前40 s保持同一切面固定不动，因而可能漏取其余切面的重要造影特征，对滋养血管的判定也有局限性。

总之，乳腺超声造影能够较为客观地反映乳腺病灶的微灌注情况。高增强、增强后范围扩大、增强不均匀、形态不规则及出现蟹足征5项超声造影特征可以作为二维灰阶超声难以判断的 BI-RADS 4类病灶进一步鉴别诊断的依据。但造影特征不能作为恶性风险的独立判断指标，良、恶性病灶间存在重叠。结合多种增强模式的预测模型综合评估对准确评估至关重要，且诊断医师对超声造影的判定需要经过系统培训。