我国部分地区冠心病患者CYP2C19基因多态性分布特征及意义的Meta分析

李苗苗,刘 静，郭泽淇，胡晓芳

(1.沈阳军区总医院检验科，沈阳 110016；2.大连医科大学研究生院，辽宁大连 116044)

细胞色素P450(CYP2C19)同工酶是细胞色素P450重要的代谢酶之一。不同的CYP2C19基因型在药物代谢的速率上有明显差异。CYP2C19*1是野生型等位基因，CYP2C19*2和*3称为功能缺失型等位基因。根据对氯吡格雷的代谢速率，CYP2C19基因型分为快代谢(*1/*1)、中代谢(*1/*3、*1/*2)和慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)[1]。近年来，我国冠心病的发病率和致残率大幅度增加[2]。尽管经皮冠状动脉内介入治疗术(PCI)能有效缓解冠心病患者的症状，降低病死率，但PCI术后常规应用氯吡格雷，仍有相当数量的患者发生心血管不良事件，称之为氯吡格雷抵抗 。已有研究表明，这与CYP2C19酶的基因多态性有关，CYP2C19基因多态性通过影响氯吡格雷的代谢速率，影响PCI术后患者的临床结局[3-4]。本研究旨在了解我国冠心病患者CYP2C19基因多态性的分布特征，现报道如下。

1 资料与方法

1.1检索策略 应用计算机于数据库Pubmed、Embase、Cochrane Library、知网、万方、维普检索，检索英文主题词为“cytochrome p-450 cyp2c19”、“coronary disease”、“China”和中文主题词“冠心病”、“CYP2C19”、“基因”、“多态性”。以获得中国人群冠心病患者CYP2C19基因多态性相关文献。检索时限为建库至2018年4月。共检索文献420篇。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 (1)患者明确诊断为冠心病；(2)包含详细的CYP2C19基因型检测结果；(3)为随机对照试验或观察性研究；(4)文献发表语言及时间不限。

1.2.2排除标准 (1)系统回顾或Meta分析；(2)数据重复；(3)纳入的患者人数<10例；(4)未报道研究类型；(5)未检测*3等位基因。

1.3文献筛选与数据提取 2位评价者根据预先指定的纳入和排除标准独立对文献进行筛选，并对最终纳入的文献进行数据提取。若存在分歧，则通过协商解决。对于有重复数据的文献，纳入数据更全面的文献。提取的数据包括：纳入文献特征、纳入人群基本特征、CYP2C19的6种基因型发生率等数据。

1.4质量评价 应用STROBE声明评估纳入文献的质量[5]。STROBE申明有22个条目，每篇纳入本研究的文献符合STROBE申明的条目数评分。

1.5统计学处理 计算不同地区和民族冠心病患者CYP2C19的6种基因型合并率及其95%置信区间(95%CI)，应用随机效应模型获得更稳健的结果。Q检验P<0.1和统计量I2>50%提示研究间存在明显统计学异质性。应用敏感度分析探讨异质性的来源。发表性偏倚通过Egger检验进行评估(纳入文献>3篇时)。采用StatsDirect 3.0.113.0软件进行上述统计学分析。

2 结 果

2.1文献检索结果 420篇文献筛选流程图(图1)中检索的数据库及检出文献数具体如下:PubMed(n=65)、Embase(n=47)、Cochrane Library(n=0)、维普(n=75)、知网(n=119)、万方(n=114)。

2.2纳入文献的基本特征 纳入的38篇文献以人群的地域来源划分共涉及15个省份和2个直辖市。北京(n=7)[6-12]、河南(n=5)[13-17]、新疆(n=5)[18-22]、四川(n=1)[23]、重庆(n=2)[24-25]、武汉(n=2)[26-27]、福建(n=2)[28-29]、南京(n=2)[30-31]、江苏(n=2)[32-33]、广东(n=2)[34-35]、山东(n=1)[36]、云南(n=2)[37-38]、陕西(n=1)[39]、浙江(n=1)[40]、内蒙古(n=1)[41]、辽宁(n=1)[42]、江西(n=1)[43]。不同地域及种族冠心病患者CYP2C19基因型合并率结果见表1。

图1 文献筛选流程图

2.3质量评价 38篇纳入文献均记录了13～20项STROBE清单条目。

表1 不同地域及种族冠心病患者CYP2C19基因型合并率

续表1 不同地域及种族冠心病患者CYP2C19基因型合并率

地域/种族∗2/∗2合并率(%)95%CI∗2/∗3合并率(%)95%CI∗3/∗3合并率(%)95%CI全国8.550.074^0.098#△2.930.026^0.0330.400.003^0.005△亚组(地区) 北京9.570.085^0.1082.360.018^0.0300.280.001^0.005 河南9.290.075^0.1123.040.022^0.0400.450.003^0.009 新疆5.810.047^0.070△2.030.012^0.031△0.590.003^0.010△ 四川及重庆∗10.190.083^0.1227.550.051^0.1040.450.0004^0.0131 广东∗8.760.059^0.1222.270.009^0.0420.160.000^0.009 福建∗15.810.053^0.3043.890.011^0.083#0.880.004^0.016 南京∗10.630.092^0.1212.820.023^0.0340.350.002^0.006 江苏∗9.110.074^0.1102.260.002^0.062#1.780.000^0.080# 云南∗8.110.060^0.1053.790.024^0.0550.720.000^0.030 山东1.792.140.36 武汉11.110.083^0.1423.170.017^0.0500.000.000^0.006 陕西7.393.230.69 浙江13.709.591.37 内蒙古12.054.822.41 辽宁9.843.650.07 江西2.842.840.28亚组(民族) 汉族10.350.085^0.123#3.430.029^0.0400.430.003^0.006 维吾尔族5.160.038^0.0671.280.006^0.0210.490.001^0.011 蒙古族12.054.822.41

注：*同一地区相关文献数<3，Egger检验不能检验其发表偏倚；#所纳入该地域相关文献间有明显异质性，I2>50%，Q检验P<0.1；△所纳入该地域相关文献间有明显发表偏倚，Egger检验P<0.1；无95%CI项指该省份只有1篇相关文献

2.4与氯吡格雷代谢相关的CYP2C19基因型分布结果 本研究共纳入38篇文献，16 981例冠心病患者中，共17篇报道研究人群为汉族，3篇为维吾尔族，1篇为蒙古族。不同地域和民族冠心病患者中CYP2C19的6种基因型合并率及其95%CI，见表1。

2.5我国部分地区冠心病患者中CYP2C19基因型分布特征 检索北京地区与本研究相关文献7篇，共包括2 397例患者。计算CYP2C19基因型在北京冠心病人群中合并率时，CYP2C19*2/*2合并率纳入文献异质性检验I2=90%(95%CI：82.6%～93.6%)，通过敏感性分析提示，吴龙梅等[7]的研究为异质性来源。该研究纳入的205例患者CYP2C19*2/*2基因型发生率为0.0%。排除该文献计算合并率分别为40.71%、40.49%、6.96%、9.57%、2.36%、0.28%，均无异质性及发表偏倚。其他省份冠心病患者CYP2C19不同基因型合并率结果见表1。同时，本研究合并了CYP2C19的6种基因型在四川及重庆地区人群中的分布特征，以了解相邻地区冠心病患者的基因型分布差异。在不同民族的冠心病患者中，CYP2C19 *2/*2、*2/*3、*3/*3基因型均以蒙古族冠心病患者最多，分别占12.05%、4.82%、2.41%。以维吾尔族冠心病患者最少见，分别占5.16%、1.28%、0.49%。

3 讨 论

CYP2C19功能缺失等位基因是冠心病患者PCI术后发生氯吡格雷抵抗的重要原因，并且，CYP2C19*2等位基因是年轻心肌梗死患者应用氯吡格雷后预后情况的重要决定因素[1,44]。据统计，2009年全球大约有2 500万人在服用氯吡格雷。2010年，美国食品药品监督管理局要求在氯吡格雷说明书中增加最高级黑框警告，提到应该筛查CYP2C19基因型，慢代谢型的冠心病患者应考虑改变治疗策略[45]。2016年11月7日我国已正式将精准医学写入“十三五”《医药工业发展规划指南》，相对于欧美冠心病患者，我国有更多携带*2和*3的冠心病患者。但目前我国没有冠心病患者CYP2C19基因筛查的相关指南，CYP2C19基因多态性发生率对临床医生个体化用药有重要意义。

我国疆域辽阔，民族众多。因此，CYP2C19基因型发生率在我国部分地区冠心病患者中有明显差异。在我国冠心病患者中，氯吡格雷快代谢基因型以广东、江西、新疆较多，分别占45.01%、47.16%、52.42%。快代谢基因型在我国自东到西，整体呈逐渐上升趋势。氯吡格雷中代谢基因型发生率以山东冠心病患者最多，占58.93%，以浙江和新疆冠心病患者较少，分别占34.25%、38.98%。中代谢基因型在我国自东到西，整体呈逐渐减少趋势。氯吡格雷慢代谢基因型发生率以浙江冠心病患者最多，占24.66%，以山东和江西较少，分别占4.29%、5.96%。

本研究仍有不足之处，纳入研究的数量较少，不能覆盖全国各地区和民族，还需要更多的样本进一步探讨CYP2C19基因型在我国不同地域及民族冠心病患者中的分布差异，有无法排除的异质性和发表偏倚存在。因此，本研究结果还需大样本进一步探究。

综上所述，我国CYP2C19基因型发生率存在明显的地域和种族差异，且冠心病患者中氯吡格雷慢代谢型发生率为4.29%～25.13%。我国有相当一部分冠心病患者携带氯吡格雷慢代谢基因型，在我国冠心病患者应用氯吡格雷治疗之前，筛查氯吡格雷代谢相关CYP2C19基因型有非常重要的意义，能够最大限度提高治疗效果，降低氯吡格雷相关不良心血管事件，降低冠心病患者的治疗费用。