舍曲林与阿米替林治疗中国人脑卒中后抑郁的疗效和安全性比较Meta分析

苑 杰 路月英 郭 鑫 王育梅 王 静

(华北理工大学精神卫生研究所，河北 唐山 063000)

我国是脑卒中大国，每年都会增加150万以上的脑卒中患者，且发病人数呈逐年升高的趋势〔1〕，脑卒中已经成为中国人口致残和死亡的第一原因〔2,3〕。脑卒中后抑郁(PSD)是脑血管意外常见的严重并发症〔4,5〕，主要表现为情绪低落、兴趣减退、愉快感丧失，严重者存在自杀的风险。PSD在中国有较高的发病率，可达20%～40%〔6〕。PSD影响脑卒中的康复，增加脑卒中的致残率和死亡率〔7,8〕，对家庭和社会带来沉重的负担。PSD患者去甲肾上腺素(NE)能神经和5-羟色胺(5-HT)能神经元传导通路中的NE和5-HT水平下降，抗抑郁药物通过调节NE和5-HT的水平发挥抗抑郁作用〔4〕。阿米替林是传统的三环(TCAs)类抗抑郁药物，舍曲林是新型的选择性5-HT再摄取抑制剂类(SSRIs)抗抑郁药物。研究显示新型抗抑郁药物相比传统抗抑郁药物对抑郁症患者有更好的疗效和耐受性〔9,10〕，但国内有研究表明舍曲林和阿米替林疗效相当〔11，12〕。为了进一步比较舍曲林和阿米替林治疗中国人PSD的差异，本研究采用Meta分析对舍曲林和阿米替林治疗PSD的临床疗效及安全性进行系统评价。

1 材料与方法

1.1文献检索策略 以英文关键词“sertraline”、“amitriptyline”、“stroke”、“cerebral apoplexy”、“acute cerebral accident”、“cerebral infarction”、“cerebral haemorrhage”、“postischemic brain”、“vascular depression”检索英文数据库Medline(1950～2017.4)、Pubmed(1948～2017.4)、Embase(1966～2017.4)、Cochrane Library(1964～2017.4)。以中文关键词“舍曲林”、“阿米替林”、“脑卒中”、“抑郁”、“血管性抑郁”检索中国期刊全文数据库(CNKI)(1979～2017.4)、中国生物医学文献数据库(CBM)(1978.1～2017.4)、中国科技核心期刊数据库(VIP)(1989～2017.4)、万方数字期刊数据库(1988～2017.4)。检索文献的关键词可自由组合，对文章列出的所有引用文章也进行了检索回顾。

1.2文献纳入及排除标准 纳入标准：①设计内容：研究均为舍曲林和阿米替林治疗PSD的随机对照试验(RCT)。②研究对象：研究对象为中国人群，确诊为脑卒中但不符合抑郁症诊断的患者，脑卒中经CT或MRI诊断或符合各类脑血管疾病诊断要点或按1986年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议第三次修订标准或美国急性脑血管疾病诊断标准中的脑卒中的诊断标准进行；抑郁症的诊断符合《中国精神疾病分类及诊断标准》(CCMD-3)、国际疾病分类(ICD-10)或美国精神障碍诊断与统计手册(DSM-4)的标准。③结局指标：主要结局指标包括药物治疗的有效率，采用汉密顿抑郁量表(HAMD)评价抑郁的情况，用HAMD量表减分率评定抗抑郁疗效，HAMD减分率≥25%为有效，减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分；不良反应评分，采用副反应量表(TESS)进行评定。

排除标准：①非随机对照试验(综述、案例分析、动物实验等)。②研究对象未明确指出为脑卒中患者或已明确为脑卒中后抑郁的患者，但研究对象患有严重的肝、肾、心力衰竭等疾病或其他影响结局指标的疾病者。③有效数据不可用或数据未完成致使研究无法分析。④相关的结局指标没有报告。

1.3文献筛选及质量评估 由两名研究者分别按照事先制定的检索策略及纳入与排除标准进行文献检索和筛选工作，过程中如果遇到分歧由第三名调查员参与讨论解决。纳入研究的基本信息包括：作者、发表时间、研究对象的特征(如年龄、性别等)、样本量、干预措施、随访时间及主要结果等。选用cochrence协作网推荐的“偏倚风险评估工具”进行风险偏倚评估。评估内容包括：随机序列产生、分配隐藏、盲法、结果数据不完整、选择性报告结果、其他偏倚，每条标准依研究具体情况按“低风险”、“高风险”及“不清楚”进行评价。

1.4数据分析和处理 采用Rev Man5.3软件进行Meta分析。计数资料采用率比(OR)，以95%CI表示；用χ2检验行异质性检验。计量资料采用标准化均数差(SMD)作为合并统计量，各效应均以假设检验求P值及95%CI表示。根据统计学异质性情况(P>0.05，I2<50%或P<0.05，I2>50%)，采用固定效应模型或随机效应模型进行Meta分析，同时绘制森林图。发表偏倚采用漏斗图进行评估。

2 结 果

2.1纳入文献特征 纳入14篇舍曲林和阿米替林治疗PSD的对照研究，排除1篇非随机对照研究，最终纳入Meta分析的共13篇〔13～25〕RCT研究。舍曲林组527例，阿米替林组522例，共1 049例。见表1。

表1 纳入文献基本信息

2.2文献质量评估 纳入文献基线一致性良好，纳入的13篇〔13～25〕文献均为临床RCT研究，6篇〔15，20～22，24，25〕采用随机数字表的方法进行分组，2篇〔16，19〕采用就诊顺序的方法进行分组，其余的文献对随机分组的方法均未进行描述，1篇〔15〕文献对实施盲法进行了详细描述，13篇〔13～25〕文献均未对分配隐藏进行描述。风险偏倚评估结果如下，见图1。

2.3Meta分析结果

2.3.1舍曲林和阿米替林治疗PSD疗效的比较 9项研究中提供治疗有效(HAMD减分率≥25%)的例数，舍曲林组总有效367例，有效率92.21%，阿米替林组总有效300例，有效率75.38%。行异质性检验，I2=0%，P>0.05，选择固定效应模型检验，差异有统计学(Z=6.25，P<0.05，OR=4.04，95%CI：2.61～6.26)，舍曲林组治疗PSD的疗效优于阿米替林组，见图2。

图1 风险评估图

图2 舍曲林和阿米替林治疗PSD有效率比较的Meta分析

2.3.2舍曲林和阿米替林治疗PSD的HAMD评分比较 舍曲林和阿米替林治疗PSD的HAMD评分比较中，按照不同治疗时间(第1、2、4、6和8周末)分为5个亚组进行比较。第1周末时HAMD评分比较共纳入2项研究〔16，19〕，总计113例患者(舍曲林组=65，阿米替林组=50)，行异质性检验，I2=0%，P>0.05，故选择固定效应模型检验，差异有统计学意义(Z=2.33，P<0.05，SMD=-0.45，95%CI：-0.83～-0.07)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第1周末时HAMD的评分，见图3。第2周末时HAMD评分比较共纳入6项〔14～17，19，24〕研究，总计403例患者(舍曲林组=208，阿米替林组=195)，行异质性检验，I2=0%，P>0.05，故选择固定效应模型检验，差异有统计学意义(Z=3.07，P<0.05，SMD=-0.31，95%CI：-0.51～-0.11)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第2周末时HAMD的评分，见图4。第4周末时HAMD评分比较共纳入6项〔14～17，19，24〕研究，总计403例患者(舍曲林组=208，阿米替林组=195)，行异质性检验，I2=90%，P<0.05，故选择随机效应模型检验，差异有统计学意义(Z=2.68，P<0.05，SMD=-0.91，95%CI：-1.58～-0.25)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第4周末时HAMD的评分，见图5。第6周末时HAMD评分比较共纳入4项〔14，15，23，24〕研究，总计374例患者(舍曲林组=187，阿米替林=187)，行异质性检验，I2=95%，P<0.05，故选择随机效应模型检验，差异有统计学意义(Z=2.31，P>0.05，SMD=-1.21，95%CI：-2.24～-0.18)，舍曲林和阿米替林相比有效降低第6周末时HAMD的评分，见图6。第8周末时HAMD评分比较共纳入3项〔13，16，17〕研究，总计190例患者(舍曲林组=95，阿米替林组=95)，行异质性检验，I2=71%，P<0.05，故选择随机效应模型检验，差异有统计学意义(Z=3.00，P>0.05，SMD=-0.86，95%CI：-1.42～-0.30)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低8周末时HAMD的评分，见图7。

2.3.3舍曲林和阿米替林治疗PSD的TESS评分比较 舍曲林和阿米替林治疗PSD的TESS评分比较中，按照不同治疗时间(2、4和8周末)分为3个亚组进行比较。第2周末时TESS评分比较共纳入3项〔14，16，21〕研究，总计204例患者(舍曲林组=102，阿米替林组=102)，行异质性检验，I2=89%，P<0.05，故选择随机效应模型检验，差异有统计学意义(Z=3.33，P<0.05，SMD=-1.73，95%CI：-2.74～-0.71)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第2周末时TESS的评分，见图8。第4周末时TESS评分比较共纳入3项〔14，16，21〕研究，总计204例患者(舍曲林组=102，阿米替林组=102)，行异质性检验，I2=91%，P<0.05，故选择随机效应模型检验，差异有统计学意义(Z=3.05，P<0.05，SMD=-1.79，95%CI：-2.95～-0.64)，舍曲林和阿米替林相比能有效降低第4周末时TESS的评分，见图9。第6周末时TESS评分比较共纳入2项〔16，21〕研究，总计120例患者(舍曲林组=60，阿米替林组=60)，行异质性检验，I2=93%，P<0.05，故选择随机效应模型检验，差异有统计学意义(Z=2.13，P<0.05，SMD=-1.77，95%CI：-3.39～-0.14)，舍曲林和阿米替林相比有效降低第8周末时TESS的评分，见图10。

图3 舍曲林和阿米替林治疗PSD第1周末时HAMD评分比较的Meta分析

图4 舍曲林和阿米替林治疗PSD第2周末时HAMD评分比较的Meta分析

图5 舍曲林和阿米替林治疗第4周末时HAMD评分比较的Meta分析

图6 舍曲林和阿米替林治疗PSD第6周末时HAMD评分比较的Meta分析

图7 舍曲林和阿米替林治疗PSD第8周末时HAMD评分比较的Meta分析

图8 舍曲林和阿米替林治疗PSD第2周末时TESS评分比较的Meta分析

图9 舍曲林和阿米替林治疗PSD第4周末时TESS评分比较的Meta分析

图10 舍曲林和阿米替林治疗PSD第8周末时TESS评分比较的Meta分析

2.4发表偏倚分析 对纳入研究舍曲林组和阿米替林组治疗PSD的有效率做漏斗图进行分析，结果显示漏斗图对称性较好，存在发表偏倚的可能性较小。以HAMD评分做漏斗图，漏斗图对称性较好，存在发表偏倚的可能性较小。以TESS评分做漏斗图分析，漏斗图对称性欠佳，可能存在发表偏倚。发表偏倚的可能跟样本量大小、样本数量、服药剂量和疗程等有关。

3 讨 论

本研究结果表明舍曲林和阿米替林对中国PSD患者均有效，且舍曲林疗效优于阿米替林，陈丽等〔26〕的研究结果表明舍曲林治疗帕金森病后抑郁症的远期疗效优于阿米替林，和本研究结果较一致。但叶蓁等〔11〕的Meta分析研究表明舍曲林和阿米替林治疗抑郁症患者的疗效相当，解凯等〔12〕的研究表明舍曲林与阿米替林治疗产后抑郁症疗效相当，和本研究结果均不一致。本研究结果表明第1周末时舍曲林相比并阿米替林更能有效降低HAMD评分，但陈丽等〔26〕的研究表明阿米替林在治疗帕金森病后抑郁时和舍曲林相比能在第1周末快速起效，与本研究结果相反。脑卒中患者服用舍曲林对5-HT有较强的再摄取抑制作用，对NE受体和其他受体作用较弱，可作用于多巴胺受体提高患者的认知水平〔11〕。研究显示PSD会加重脑卒中后认知功能障碍，影响生活质量，改善脑卒中患者的认知功能，可促进PSD患者的康复。阿米替林均也改善抑郁症患者的认知功能，但其抗胆碱能作用会影响认知功能改善的程度〔27〕。PSD和帕金森后抑郁都是在脑器质性疾病的基础上出现的继发性抑郁障碍，舍曲林疗效优于阿米替林可能与舍曲林可有效改善患者认知功能有关。也有研究显示舍曲林可有效提高PSD患者的日常生活能力，这对PSD患者抑郁程度的改善有重要作用〔28〕。原发性抑郁和产后抑郁患者无脑器质性疾病的基础，其认知功能损伤相对较轻，舍曲林尽管可以改善患者认知功能，但认知功能的下降对原发性抑郁和产后抑郁患者康复的影响较小，这可能是舍曲林和阿米替林治疗原发性抑郁和产后抑郁疗效相当的原因。

本研究显示舍曲林和阿米替林都不会产生严重的不良反应，但舍曲林的安全性和耐受性优于阿米替林，上诉几项研究均支持本研究结果〔11，12，26〕。舍曲林对NE及多巴胺的神经元再摄取仅有极轻微的影响，不增强儿茶酚胺活性，对胆碱能受体、肾上腺素能受体、组织胺受体、γ-氨基丁酸(GABA)受体均没有亲和性〔29〕，对细胞色素P450同工酶抑制作用较温和，与华法林等抗凝血药物相互作用较小〔30〕，因此，舍曲林与阿米替林相比不容易和其他药物发生反应。阿米替林为三环类抗抑郁药物，其能够抑制突触前神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，增加突触前隙中神经递质的浓度，发挥抗抑郁的效应〔31〕。阿米替林会出现与治疗作用无关的抗胆碱、抗组胺和抗ɑ1-肾上腺素作用，导致低血压、口干、便秘和镇静等不良反应〔32〕。

本研究纳入文献样本量为30～75例，均为小样本、单中心实验，存在潜在的选择偏倚；有8篇〔15，16，19～22，24，25〕文献描述了随机分组的具体方法，其他的文献只是记录了使用随机对照试验并未详细叙述随机对照的方法。仅有1篇〔15〕文献描述了盲法的具体方法，其他文献均未对盲法进行描述。几乎所有文献未对分配隐藏方法进行清晰描述，存在潜在的测量偏倚。纳入的文献中给予的药物剂量及用药时间不一致，存在一定的临床差异。虽然纳入的文献存在一定偏倚，且各项研究间存在临床差异，但所得的结果趋势较一致，因此其结论对临床有指导意义。本研究显示舍曲林在疗效和降低HAMD评分上优于阿米替林，但未来更需要高质量、大样本、多中心的研究进一步来证实支持这一研究结果。除了对疗效及安全性方面的评估外，未来更需要评估患者在认知功能、神经功能康复、生活质量及幸福指数等方面的情况。