慢性HBV感染相关性肝病患者RDW、RPR与肝损伤严重程度的关系

1 资料与方法

1.1一般资料选取2014年1月至2017年6月广西桂东人民医院感染科门诊或住院的CHB患者142例，其中CHB感染患者82例(CHB组)和乙型肝炎肝硬化(HBV-LC)患者60例(HBV-LC组)。纳入标准：①年龄≥60岁；②符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》；③经医院伦理委员会同意，患者自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①有甲、丙、丁、戊等病毒性肝炎；②有其他类型的肝病如酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝病、代谢性肝病等；③有心、肺、肾功能障碍，有血液系统疾病或半年内输注了血液制品的患者；④合并肝癌或其他类型的恶性肿瘤。另选取同时期健康体检者30例作为正常对照组(NC组)。

1.2方法回顾性分析纳入患者的临床资料。记录年龄、性别、临床和实验室数据，包括血常规、肝功能及HBV血清标志物和HBV DNA水平。无创性预测方法和计算公式如下：RPR=RDW(%)/血小板计数(109/L)；天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)比值(AAR)=AST(U/L)/ALT(U/L)。

1.3统计学分析采用SPSS18.0软件进行t检验、方差分析、LSD法、Kruskal-Wallis检验及Spearman法。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估各指标的诊断乙肝肝硬化的性能。

2 结果

2.1临床资料比较不同组间性别无统计学差异(P>0.05)；各组年龄、ALT、AST、总胆红素(TBIL)、血红蛋白(Hgb)HBV-DNA、乙型肝炎病毒e抗体(HBeAg)水平比较均差异显著(P<0.001,P<0.01)；进一步两两比较，HBV-LC组和CHB组ALT、AST、TBIL水平均明显高于NC组(均P<0.01)，HBV-LC组ALT、AST、TBIL水平均明显高于CHB组(均P<0.01)；HBV-LC组Hgb水平明显低于CHB组和NC组(P<0.05,P<0.01)，HBV-LC组和CHB组HBeAg水平明显高于NC组(P<0.01)，HBV-LC组HBeAg水平明显高于CHB组(P<0.01)。见表1。

表1 各组临床资料比较

与NC组比较：1)P<0.01；与CHB组比较：2)P<0.01，3)P<0.05

2.2各组患者RDW、RPR的变化各组之间RDW、RPR水平比较有统计学差异(F=17.647，P=0.000；F=10.150，P=0.000)，进一步两两比较，HBV-LC组RDW〔(0.13±0.02)%〕、RPR〔(0.20±0.16)%〕水平明显高于CHB组〔(0.12±0.02)%、(0.13±0.10)%，均P<0.01〕，HBV-LC组、CHB组RDW、RPR水平明显高于NC组〔(0.10±0.02)%、(0.08±0.04)%，P<0.01或0.05〕。

2.3RDW、RPR与肝功能指标的相关性 RPR与ALT、AST、TBIL水平呈正相关(r=0.405、0.410、0.411，P=0.000)；RDW与ALT、AST水平均呈正相关(r=0.551、0.521，P=0.000)，此外，RPR与Hgb水平无显著相关(r=-0.118，P=0.161)。见图1～图4。

2.4RPR诊断乙肝肝硬化的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果显示，RPR诊断乙肝肝硬化的AUC值为0.810(95%CI：0.741～0.879，P=0.000)，当RPR的截断值为0.087时，其灵敏度为91.7%，特异度为57.3%；AAR诊断乙肝肝硬化的AUC值为0.714(95%CI：0.627～0.801，P=0.000)，当AAR的截断值为0.724时，其灵敏度为75.0%，特异度为45.1%。见图5。

图1 慢性HBV感染患者RPR水平与ALT的相关性分析

图2 慢性HBV感染患者RPR与AST水平的相关性

图3 慢性HBV感染患者RPR与TBIL水平的相关性

图4 慢性HBV感染患者RDW与ALT的相关性

图5 RPR、AAR诊断乙肝肝硬化的ROC曲线

3 讨论

肝活检被认为是诊断CHB患者肝纤维化的金标准〔5〕。但由于其侵袭性，局限性，抽样误差等原因，加上基层单位自身条件的限制，肝活检难以广泛的开展。因此，许多替代的非侵入性评估方法越来越受欢迎，并被认为是非常重要的。完美的无创性方法应该是简单，廉价，可靠和准确的判断肝病进展程度。过去十年来，已经提出了使用实验室检测预测CHB相关性肝病的几种非侵入性方法，如天冬氨酸转氨酶(AST)/血小板比率指数(APRI)、AAR和RPR等指标，这些指标的应用可能会在一定程度上减少CHB患者肝活检的需要〔6〕。

RDW已被证明是终末期肾病、心肌梗死等疾病的预后的独立标志物〔7,8〕。同样，最近的研究表明，RDW与非酒精性脂肪性肝炎和HBV感染引起的纤维化有关〔3,9〕。RPR可能是慢性乙肝患者重要的纤维化和肝硬化的预测指标〔10〕，推测由于贫血引起的RDW增高和由于肝硬化引起的血小板减少降低可能解释了这一发现。赵丽等〔11〕研究发现，HBV-LC、CHB患者的RPR均明显高于健康对照组，RPR与TBIL呈正相关，而与ALB、WBC、Hgb呈负相关。Karagoz等〔12〕研究发现，乙肝患者RDW值显著升高，纤维化评分≥3分的CHB患者RDW、RPR水平均明显增高，与疾病严重程度相关。RDW也被证明是这些患者3个月死亡率的独立预测因子。本研究结果与赵丽等〔11〕研究报道基本一致。表明，RPR可在一定程度上反映CHB感染患者的肝病病情的严重程度。

目前RDW、RPR与肝纤维化、肝硬化之间的关联机制尚不清楚。Xu等〔13〕发现，RDW水平与肝纤维化和炎症相关，可能是预测纤维化和炎症严重程度的非侵入性血清标志物。Lippi等〔14〕研究显示RDW与炎症标志物的程度有很强的分级关系，与铁蛋白、年龄、性别和其他血液学变量无关。一个可能的解释是炎性细胞因子可能抑制红细胞成熟并加速新的更大的网状细胞进入外周循环，因此导致RDW增加。另一项前瞻性研究显示，RDW增高可能是炎症应激和铁运动受损的指标〔15〕。铁超载和炎症可能随后导致肝纤维化〔16〕。血小板在纤维化进展中的作用也不清楚。Knight等〔17〕最近的一项研究中显示，血小板通过减少主要致纤维化细胞因子转化生长因子(TGF)-b的表达和增加基质金属蛋白酶的表达来缓解纤维化。这表明血小板与肝纤维化之间存在负相关〔9〕。

近年来已有文献报道，采用ROC曲线分析γ-谷氨酰转移酶与血小板比(GPR)、天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数(APRI)、纤维蛋白原(FIB)-4指数、AAR、RPR水平对肝脏组织学的影响。APRI和FIB-4是适合用于检测肝纤维化分期的合适的标记物，具有中度的敏感性和准确性。有研究发现，在训练队列中，FIB-4的AUC值明显高于APRI，但与GPR，RPR和HBV DNA相当。然而，验证队列中各生物标志物对肝病的诊断价值无明显差异〔6〕。Huang等〔18〕研究发现，APRI、FIB-4和RPR在肝纤维化和肝硬化方面的诊断性能无显著差异。但也有研究认为，与APRI、FIB-4相比，AAR、RPR等几个新的模型，预测CHB患者肝纤维化和肝硬化的准确性相对较高〔9〕。赵丽等〔11〕通过ROC曲线分析，RPR诊断HBV-LC的AUC为0.881，与FIB-4(0.86)相似，显著高于AAR(0.731)、APRI(0.712)。Wang等〔4〕研究分析了RDW和RPR是否与原发性胆汁性肝硬化的组织学严重程度相关。结果发现，肝硬化晚期RDW水平显著降低，RDW的AUC为0.66，其敏感性和特异性分别为33.3%和92.9%。RPR的AUC为0.74，其敏感性和特异性分别为46.7%和96.4%。此外，与先前存在的指标相比，RPR显示AUC值高于APRI(0.648)和FIB-4(0.682)。推测RDW和RPR在一定程度上可预测肝硬化组织学严重程度。本研究结果表明，RPR水平有助于评估HBV感染相关肝病严重程度。

本研究也存在一些局限性：①RDW是在单一情况下而不是多次连续测量的情况下评估的，因此我们无法评估任何可能由此导致的生物变异性和测量误差。缺乏一些关于潜在的高RDW的病理生理学重要的信息。②本研究纳入的样本量有限，RPR的诊断价值必须在基于大量人群的前瞻性研究中进行评估。

综上所述，RDW和RPR可能是评估慢性HBV感染相关性肝病病情严重程度的一种新的无创性指标。RDW和RPR在一定程度上可为HBV感染相关的肝病患者预测组织学严重程度提供有用的信息，有助于减少肝活检的需要。由于RDW、RPR检测价格低廉，可广泛使用且易于重复，在条件有限的基层医院可以用来估计不同肝脏疾病的纤维化过程。未来如果在大量人群研究中被证实，它可能成为炎症和纤维化的病理生理基础之一。