沙利度胺对老年急性髓系白血病患者血清碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子水平的影响

杨海青 邱发麒

(四川省人民医院东院血液科，四川 成都 610101)

临床针对急性白血病的治疗仍主要为化疗、免疫治疗、生物治疗等方法〔1〕。尽管不断出现新的化疗药物、靶向药物及新方案，但仍有部分患者短期内复发或难以根治，尤其是老年急性髓性白血病(AML)患者机体功能衰退，无法耐受化疗的强烈作用，因而老年AML的治疗要求更高〔2〕。血液系统疾病的发生、发展及预后与血管生成因子及调控因子具有密切关系，由此抗血管生成为临床研究的一大热点〔3〕。目前，包含高三尖杉酯碱、阿糖胞苷等在内的半量预激方案是较为常见的治疗方式，而临床上应用的地西他滨可起到去甲基化效果。沙利度胺(TLD)为抗血管生成药物，抑制血管新生，在抗血管生成、免疫调节、T细胞调节等方面已证实具有显著疗效。另有研究显示，TLD具有一定抗肿瘤作用，而在白血病中的治疗效果仍缺乏报道〔4〕。本研究探讨TLD在治疗老年AML中的应用效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年6月至2017年6月四川省人民医院收治的90例老年AML患者，按随机数表法分为两组各45例。观察组男26例，女19例；年龄61～83〔平均(71.42±6.35)〕岁；疾病分型：M1型12例、M2型26例、M4型7例。对照组男27例，女18例；年龄62～84〔平均(72.18±6.42)〕岁；疾病分型：M1型11例、M2型28例、M4型6例。两组性别、年龄、疾病分型比较无统计学差异(P>0.05)。患者均自愿签署知情同意书，获医院伦理委员会批准。

1.2入选标准 纳入标准：①均经血液、骨髓象及临床症状检查，并参照《血液病诊断与疗效标准》〔5〕诊断为AML；②年龄≥60岁；③体能状态(ECOG)评分≤2分。排除标准：①临床确诊为急性早幼粒细胞白血病(APL)；②存在严重感染；③合并其他恶性肿瘤；④心、肺、肝、肾等严重功能障碍者；⑤既往有化疗史；⑥对TLD等本研究药物过敏，无法耐受治疗者。

1.3方法 对照组采用以去甲基化为基础的半量预激方案，第1～14天，静脉滴注15 mg/m2地西他滨(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20160008)，皮下注射10 mg·m-2·12 h-1阿糖胞苷(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20084073)，静脉滴注1 mg·m-2·d-1高三尖杉酯碱(绍兴民生医药有限公司，国药准字H20153291)，自阿糖胞苷开始注射至最后1次皮下注射200 μg·m-2·d-1粒细胞集落刺激因子；第1～3天予以去甲氧柔红霉素(深圳万乐药业有限公司，国药准字H44024361)，将8～10 mg/m2的去甲氧柔红霉素加入250 ml 5%葡萄糖注射液中，静脉注射，1次/d，持续应用3 d。14 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。观察组在对照组治疗基础上加用TLD(丹东医创药业有限责任公司，国药准字H20103705)，即确诊第1天开始服用TLD，50 mg/次，2次/d，持续服用3个疗程。

1.4观察指标 随访观察6 w，比较两组血清碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)水平、临床疗效、不良反应。血清bFGF与VEGF水平分别于治疗前后早晨抽取空腹外周血5 ml，置入含有肝素的抗凝管内，2 000 r/min，离心半径16 cm，离心10 min，取上清液，冻存于-20℃冰箱内待测。血清bFGF与VEGF均予以双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，严格按照相应试剂操作规范操作。根据患者临床症状、体征、血常规、骨髓象等检查结果〔6〕，将临床疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)3个级别，CR：白血病细胞浸润造成的症状与体征均消失；血常规检查可见血小板计数大于100×109g/L，血红蛋白浓度高于90 g/L(女)或100 g/L(男)，外周血白细胞分类正常；骨髓象：骨髓原始细胞+幼稚细胞≤5%，巨核细胞系、红细胞正常。PR：骨髓原始细胞>5%，或临床症状、外周血白细胞分类及血常规检查中一项未达标者。NR：临床症状与体征、血象、骨髓象中2项及以上未达标。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。③不良反应：评估药物治疗安全性，如肝肾功能损伤、恶心呕吐、感染、血液学不良反应(血小板减少、血红蛋白降低、白细胞减少)。

1.5统计学方法 采用SPSS21.0软件进行方差齐性检验、t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1血清bFGF、VEGF水平 治疗前，两组血清bFGF、VEGF水平相比无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组血清bFGF、VEGF水平均明显低于治疗前(P<0.05)，观察组血清bFGF、VEGF水平均明显低于对照组(P<0.001)。见表1。

2.2临床疗效 观察组临床治疗总有效率明显高于对照组(χ2=2.963,P<0.05)。见表2。

2.3不良反应 两组肝肾功能损伤、恶心呕吐、感染发生率相比无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表1 两组血清bFGF、VEGF水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05

表2 两组临床疗效比较〔n(%),n=45〕

与对照组比较：1)P<0.05

表3 两组不良反应发生情况比较〔n(%),n=45〕

3 讨 论

急性白血病治疗难度大，骨髓来源受限，移植费用高，故临床多采用化疗及生物治疗等方式治疗，化疗药物与方案的持续改进，在一定程度上提高了临床疗效，可缓解部分病情，但仍有患者病情控制欠佳，甚至加重，尤其是老年患者对化疗耐受力较差，去甲基化治疗成为治疗老年AML常用方式〔7，8〕。去甲基化治疗方案中包括粒细胞刺激因子、地西他滨、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱等药物，其中粒细胞刺激因子可增加S期细胞，同时促进白血病细胞由G0期进入细胞周期，致使化疗药物对AML细胞杀伤力增强；地西他滨可于S期产生作用，进而抑制DNA甲基化，起到抗白血病效果；低浓度下的阿糖胞苷与高三尖杉酯碱可抑制AML细胞自我更新，诱导细胞分化；去甲柔红霉素属于柔红霉素新衍生物，是由氢原子取代C4位上甲氧基团生成，可透过细胞膜，发挥强效的抗肿瘤效果〔9〕。

研究显示，实体肿瘤的生长、转移、播散等均与血管新生密切相关，新生血管由于能够为其生长提供营养物质及氧气，而成为增殖的必要条件〔10～12〕。因而，抑制肿瘤血管生成，即可切断营养供给，使其丧失营养来源，进而使其退化萎缩。血管增生作为生理过程中的重要条件，在病理生理过程中亦具有重要作用，肿瘤新生血管缺乏完整的结构，血管壁薄弱，故通透性较高。而肿瘤细胞可合成并释放促血管生成因子，通过作用于宿主内皮细胞，促进新的血管形成，继而建立肿瘤新生血管网络。VEGF是血管通透因子，具有作用强、特异性高等特点，能够调节造血干细胞的发育与炎性细胞因子的产生，通过与血管内皮细胞特异性结合，加快内皮细胞增生，促使新生血管形成，并增强血管通透性。VEGF的生物学功能主要为增强血管内皮细胞有丝分裂过程，促进内皮细胞增殖，形成血管；提高血管通透性，导致血浆大分子渗出，并于血管外基质中沉积，为建立新生毛细管网与肿瘤细胞的生长提供营养〔13〕。成纤维细胞生长因子是细胞丝裂原促血管生长因子，可分为两种类型，即碱性与酸性。bFGF在新生血管形成过程中可发挥强大的促分裂与趋化作用。由自分泌与旁分泌产生后，结合血管内皮细胞表面受体，加快内皮细胞增殖。bFGF作为肝素结合生长因子，可加快血管内皮细胞、间叶细胞等各种细胞增殖，同时，在体内可潜在性激活血管生成活性。bFGF生物学功能主要包括促进血管生长、组织再生、神经再生，另外作为促有丝分裂因子与趋化因子，可加快肿瘤自主生长〔14〕。因此，将血管新生作为靶点对实体肿瘤展开治疗引起临床高度重视，临床已有多种血管生成抑制剂开始用于调节血管增生，如TLD、恩度、贝伐单抗。其中TLD最早用于妊娠止吐，后因具有抗血管生成作用而作为血管新生抑制剂。研究显示〔15〕，TLD联合化疗可明显提高晚期直肠癌疾病控制率，且具备良好的耐受性。本研究表明TLD通过降低血清bFGF、VEGF水平，可有效抑制血管新生，阻断肿瘤营养供给，诱导细胞凋亡，阻止肿瘤生长及扩散，从而控制病情。其作用机制如下：①抑制白细胞介素-6、白细胞介素-12、肿瘤坏死因子-α、单集落刺激因子等炎性因子产生；②调节自然杀伤细胞毒性与T淋巴细胞活性，提高抑制性T细胞(Ts)数量，降低辅助性T细胞(Th)数量，促使Th/Ts比例下降，从而调节机体免疫功能；③抑制bFGF、VEGF等血管新生必需的因子，抑制肿瘤细胞血管产生，起到抗血管生成的作用；④抑制整合素、环氧合酶-2表达；⑤抗肿瘤细胞增殖，诱导凋亡〔16〕。此外，本研究表明加用TLD并未加重不良反应，具有一定的安全性、可行性。