高龄轻型缺血性脑卒中患者治疗方案的疗效观察

张云鹏 陈 肖 杨 雪 申晓平 魏依兰 马 征 张晓璇 窦志杰

(承德医学院附属医院神经内科，河北 承德 067000)

国立神经病及脑卒中研究所(NINDS)及欧洲急性脑卒中协作研究第三次实验(ECASSⅢ)试验〔1，2〕，为发病4.5 h内缺血性脑卒中(AIS)患者静脉应用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗奠定了夯实的基础。国内外AIS诊治指南一直推荐静脉应用rt-PA的血管再通治疗，但该治疗方法存在致死性颅内出血的风险。考虑到颅内出血转化与获益，我们一直不看好轻型脑卒中、年龄>80岁患者选择静脉溶栓治疗。临床医师面对高龄轻型脑卒中患者时，做出溶栓治疗的决策束手束脚，但新版脑卒中指南对以往观点提出挑战，不再将年龄≥80岁纳入禁忌证，且推荐致残性的轻型脑卒中患者溶栓治疗。本研究探讨高龄轻型AIS患者应用不同治疗方案的临床效果。

1 对象和方法

1.1研究对象 2014年1月至2018年4月在承德医学院附属医院住院治疗的高龄轻型AIS患者86例，男52例，女34例，年龄80～90岁，平均(82.93±2.34)岁。纳入标准： ①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南〔3〕；②1 h<发病时间<4.5 h；③年龄≥80岁；④溶栓前美国国立卫生院研究院脑卒中量表(NIHSS)评分≤5分〔4，5〕；⑤家属签署知情同意书。排除标准：①符合AIS诊治指南公布的静脉溶栓绝对禁忌证〔3〕；②惊厥发作后神经功能缺失；③证实颈动脉夹层；④痴呆；⑤证实脑内微出血及动脉瘤；⑥既往有严重脑卒中病史，此次症状发作前改良Rankin量表(mRS)评分 >1分；发病时间不能确定的患者。86例患者中，未接受溶栓治疗33例作为对照组，男23例，女10例，年龄80～89岁，平均(83.21±2.38)岁。接受rt-PA溶栓治疗的53例，其中接受0.6 mg/kg治疗方案的25例作为低剂量组，男13例，女12例，年龄80～90岁，平均(82.96±2.54)岁；接受0.9 mg/kg治疗方案的28例作为标准剂量组，男16例，女12例，年龄80～88岁，平均(82.57±2.12)岁。三组临床基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者临床基线资料比较

1.2治疗方法 对照组入院后给予阿司匹林(100 mg)联合氯吡格雷(75 mg，首剂300 mg)晚一次口服抗血小板聚集治疗。其他两组给予注射用阿替普酶(德国勃林格殷格翰公司)，分别按0.6 mg/kg、0.9 mg/kg计算用量，最大剂量为90 mg，1 min内将其10%静脉推注，其余90%用0.9%氯化钠注射液稀释后持续静脉滴注60 min。溶栓治疗24 h后复查头颅CT未见出血者，给予阿司匹林100 mg晚一次口服抗血小板聚集治疗。

1.3评价指标及标准 记录分析患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高脂血症、房颤、高血压、收缩压、舒张压、脑梗死病史、同型半胱氨酸(Hcy)、基线NIHSS评分、发病到溶栓治疗时间(OTT)等一般临床资料。通过记录患者入院或溶栓治疗后24 h、14 d NIHSS评分≤1分患者例数，3个月mRS评分≤2分患者例数评估治疗效果。通过记录7 d内症状性颅内出血(SICH)、90 d内卧床、死亡患者例数评价治疗安全性。SICH：复查头颅CT/磁共振成像(MRI)出现颅内出血>梗死面积的30%、基线神经功能恶化NIHSS评分至少增加4分或死亡。

1.4统计分析 采用SPSS19.0软件进行方差分析，LSD-t检验、χ2检验。

2 结 果

标准剂量组的SICH患者例数显著高于对照组、低剂量组(P<0.05)。对照组的90 d卧床患者例数显著高于低剂量组(P<0.05)，高于标准剂量组，但差异无统计学意义(P>0.05)。低剂量组、标准剂量组的14 d NIHSS评分≤1分、90 d mRS评分≤2分患者例数显著高于对照组(P<0.05)。三组间颅内出血、90 d死亡、24 h NIHSS评分≤1分患者例数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组患者治疗预后比较〔n(%)〕

与对照组比较:1)P<0.05；与低剂量组比较:2)P<0.05

3 讨 论

静脉给予rt-PA治疗是AIS患者血管再通重要措施之一，但轻型脑卒中患者选择溶栓治疗存在争议，AIS诊治指南给出充分证据〔3〕。轻型脑卒中患者神经功能缺失症状轻微，为了规避静脉出血风险，大多数患者拒绝溶栓治疗。但是轻型脑卒中的预后并没有我们想象的好。Smith等〔6〕研究项目中，有50%以上患者预后不良，近30%患者失去独立行走能力。高龄患者在AIS占有相当大的比例〔7〕，其血管条件差，出现血管硬化、脆性增加、淀粉样变性，病情进展加重风险更高，这样看来溶栓治疗可能仍是高龄轻型AIS患者优先选择的治疗方法。高龄患者血管条件差，患者口服药物治疗病情进展风险高，同时溶栓治疗SICH风险升高。既往也有研究数据支持老年患者接受溶栓治疗后发生严重颅内出血转化的风险更高〔8〕。但近年有学者提出相反观点，如Mione等〔9〕回顾性研究321例年龄大于80岁脑卒中患者，结果显示溶栓治疗改善老年AIS患者的预后，这表明年龄不再是溶栓治疗的屏障。最有利证据是我国新版AIS诊治指南在发病时间4.5 h内不再将年龄大于80岁纳入溶栓禁忌证〔3〕。由于人种差异，亚洲地区提倡低剂量rt-PA治疗，保证疗效的同时减少出血性并发症发生。日本在2006年J-ACT实验后〔10〕，指南推荐低剂量溶栓(0.6 mg/kg)。随后日本又通过J-ACT2、JMARS实验〔11，12〕，进一步证实低剂量溶栓治疗的有效性及安全性。我国新版AIS诊治指南推荐可结合患者病情严重程度、出血风险等因素考虑选择低剂量溶栓治疗。Pego等〔13〕回顾性研究512例溶栓患者，其中13.1%的患者年龄大于80岁，最终得出结论认为80岁以上患者溶栓治疗的获益与低龄组相当，没有增加出血及死亡风险。本研究观点与上述国外学者研究观点不同，原因考虑为种族间凝血与纤容系统存在差异，但与亚洲学者观点相符，Chao等〔14〕在台湾本土缺血性脑卒中溶栓治疗的临床研究(TTT-AIS)研究中证实，国际推荐剂量的阿替普酶可能不适合中国老年患者。Zhao等〔15〕在1 486例患者等回顾性研究中，指出治疗AIS低剂量rt-PA与标准剂量疗法相当，但安全性更高。越南的一项包含121例使用rt-PA治疗脑卒中患者的研究也表明，与标准剂量相比，小剂量(平均剂量0.62 mg/kg)具有相似的疗效和安全性〔16〕。该研究发病90 d后的三组死亡例数差别无统计学意义，但标准剂量组死亡例数高于其他两组，考虑与标准剂量组发生SICH例数多相关。本研究与Khatri等〔17〕观点相同，Khatri等对未接受溶栓治疗轻型脑卒中患者的预后进行分析，发现发病90 d后29%患者神经功能恢复不理想。国内对高龄及轻型缺血性脑卒中患者选择溶栓治疗相当保守、处于探索阶段，临床上亦缺乏循证医学证据。上述已经提到高龄AIS患者静脉溶栓治疗症状性颅内出血风险大，但本研究纳入轻型AIS患者多为小面积梗死患者，避免了大血管的缺血损伤、大面积脑组织再灌注、严重血-脑屏障的破坏等导致SICH风险。