血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性与原发性高血压患者靶器官损害的相关性

袁会玲 张晓华 杨洪霞 田 勇 卜瑞红 解彦格 秦利强 刘红彬

(石家庄市第三医院急诊科，河北 石家庄 050011)

高血压常累积全身各系统，尤其心、肾等靶器官出现功能性和结构性损害尤为明显〔1，2〕。高血压病因复杂，如精神心理因素、血流动力学因素、胰岛素抵抗、自身免疫机制等，仍处于不断探索之中〔3,4〕。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性影响血压、水电解质平衡，维持内环境稳定性，与高血压发生发展密切相关〔5〕。但目前没有形成有效理论体系评价RAAS活性与高血压患者靶器官损害相关性〔6,7〕。本研究拟分析高血压患者RAAS活性与原发性高血压患者靶器官损害的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年12月至2016年11月高血压患者105例，纳入标准：(1)符合《中国高血压防治指南(2010年)》原发性高血压诊断标准〔8〕。(2)年龄18～55岁。(3)近6 w未使用利尿剂，4 w未使用二氢吡啶类钙离子拮抗剂、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素(Ang)Ⅱ受体抑制剂和非甾体类消炎药。(4)需要控制血压患者均采用α受体阻断剂和(或)非二氢吡啶类钙离子拮抗剂控制血压4～6 w。(5)病历资料记录完善。(6)患者自愿参加。排除标准：(1)精神疾病、认知异常和语言沟通障碍。(2)肾上腺占位、库欣综合征、肾性高血压、肾血管性高血压等继发性高血压。(3)恶性肿瘤、过度饮酒和严重肝肾功能异常、心力衰竭、心、脑、肾疾病急性期。(4)妊娠期女性。(5)中途病情变化等原因退出研究者。其中男72例，女33例，年龄34～52岁，体重指数(BMI)23.00～29.50 kg/m2，吸烟史47例，饮酒史44例，收缩压140～151 mmHg，舒张压90～104 mmHg，血浆肾素(PRA)0.24～2.99 ng·ml-1·h-1，醛固酮(PAC)9.23～18.73 pg/ml，根据纳入患者血浆PRA活性水平分为：A组(PRA<0.44 ng·ml-1·h-1)25例、B1组(PRA 0.44～1.07 ng·ml-1·h-1)26例、B2组(PRA 1.08～2.36 ng·ml-1·h-1)27组、C组(PRA>2.36 ng·ml-1·h-1)27例。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。4组男女比例、平均年龄、吸烟、饮酒、血压、PRA、PAC比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

1.2方法 研究开始24 h内收集研究对象姓名、性别、年龄、身高、体重、文化程度、吸烟、饮酒、病程、是否规律用药等基线资料，记录患者动态血压、心脏彩色超声检查结果、尿素、肌酐、24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、血清胱抑素(Cys)C和PRA、血浆PAC水平。血压监测：采用24 h动态血压检测仪(生产厂家：无锡中健科技公司，型号BLOX-180型)于上午9∶00～10∶00开始监测，白天(6∶00～22∶00)每间隔20 min测量1次，夜间(22∶00～6∶00)每间隔30 min测量1次，测量周期24 h。心脏彩超检查：采用彩色多普勒超声心动检测仪检测(生产厂家：美国惠普公司，型号Sonos5500)，探头频率2～4 MHz，包括静息状态下测量室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室收缩末内径(LVESD)、左心室舒张末内径(LVEDD)。并计算收缩末期容积(EDV)、左心室收缩末期容积(ESV)、心搏出量(SV)、左心室射血分数(LVEF)，所有指标连续检测3个心动周期取其平均值。尿素、血肌酐、CysC水平检测：于清晨空腹抽取5 ml肘部血液，采用罗氏C8000全自动生化仪测定。24 h尿蛋白、尿微量白蛋白检测：早晨第1次小便排净且记录本次时间，留取第2次尿液直至第2天的第1次尿液，共计24 h，将24 h内留取的全部尿液置入清洁容器内、混匀，抽取10～20 ml待检，采用美国贝克曼Dxc800全自动生化分析仪分析24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白。PRA、PAC水平检测：患者空腹10 h后，于上午10∶30坐位15 min后，抽取右上臂静脉血5 ml置于含有酶抑制剂的抗凝管中混匀，低温1 500 r/min离心10 min后分离血浆且保存于-70℃待测。其中PRA测定采用碘(125I)Ang放射免疫分析药盒(由北京北方生物技术研究所提供)，PRA活性检测用酶抑制剂〔乙二胺四乙酸(EDTA)、8-羟基喹啉硫酸盐及二巯基丙醇等〕抗凝管收集标本。PAC测定采用碘(125I)PAC放射免疫试剂盒检测(由美国贝克曼公司提供)，PAC测定要求用普通无添加剂采血管分离的血清或普通促凝管收集血浆。所有操作严格按照试剂盒说明书实施。

1.3评价标准〔8〕动态血压正常值 24 h平均血压<130/80 mmHg(≥130/80 mmHg总读数25%为异常)，白天平均血压<135/85 mmHg(≥135/85 mmHg总读数25%为异常)，夜间平均血压<120/70 mmHg(≥120/70 mmHg总读数25%为异常)。左室肥厚(LVH)标准：彩超诊断LVH标准，LVH：左室重量指数(LVMI)>125(男)、LVMI>110(女)。肾脏损害标准：24 h尿蛋白增高≥0.15 g/24 h，24 h尿微量白蛋白增高≥30 mg/24 h，CysC异常≥1.03 mg/L。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0软件进行方差分析、多样本非参数检验和Logistics回归分析。

表1 4组临床资料比较

2 结 果

2.14组心脏超声指标和肾功能指标比较 4组心脏超声IVST、LVH检出率及肾脏功能指标尿素氮、肌酐、CysC水平差异有统计学意义(P<0.05)，且C组明显高于A组、B1组和B2组(P<0.05)。见表2，表3。

表2 4组心脏超声指标比较〔M(Q25，Q75〕

表3 4组肾功能指标比较〔M(Q25～Q75〕

2.2不同血浆PRA活性与LVH关系Logistic回归分析 以高血压是否存在LVH为因变量，以性别、年龄和4组不同PRA活性为自变量，引入二分类Logistic回归分析显示，C组是A组发生LVH风险的1.661倍〔OR(95%CI):1.661(1.052～2.591),P=0.031〕,B1组OR(95%CI)为1.023(0.639～1.644)，B2组为0.893(0.560～1.431)；以性别、年龄、吸烟、饮酒和4组不同PRA活性为自变量，引入二分类Logistic回归分析显示，C组是A组发生LVH风险的2.250倍〔OR(95%CI)为2.250(1.322～3.910)，P=0.005〕，B1组OR(95%CI)为1.355(0.781～2.364)，B2组为1.192(0.693～2.100)；以性别、年龄、吸烟、饮酒、24 h平均动脉压和4组不同肾素活性为自变量，引入二分类Logistic回归分析，校正后，高PRA活性是高血压合并LVH的危险因素，且C组是A组发生LVH风险的2.271倍〔OR(95%CI)为2.271(1.271～4.023，P=0.008〕，B1组OR(95%CI)为1.421(0.797～2.512)，B2组为1.253(0.700～2.301)。

2.3不同血浆PRA活性与肾脏损伤关系Logistic回归分析 以高血压是否存在肾脏损伤为因变量，以年龄、吸烟、饮酒和4组不同PRA活性为自变量，引入二分类Logistic回归分析显示，C组是A组发生肾脏损伤风险的1.020倍〔OR(95%CI)为1.020(0.846～2.280)，P=0.044〕，B1组OR(95%CI)为0.982(0.594～1.876)，B2组为1.003(0.624～1.584)；以年龄、吸烟、饮酒、24 h平均动脉压和4组不同PRA活性为自变量，引入二分类Logistic回归分析显示，C组是A组发生肾脏损伤风险的1.430倍〔OR(95%CI)为1.430(1.000～2.946)，P=0.030)〕，B1组OR(95%CI)为1.193(0.750～2.370)，B2组为1.200(0.715～2.201)；以年龄、吸烟、饮酒、24 h平均动脉压、CysC和4组不同PRA活性为自变量，引入二分类Logistic回归分析，校正后，高PRA活性是原发性高血压合并肾脏损伤的危险因素，且C组是A组发生肾脏损伤的2.087倍〔OR(95%CI)为2.087(1.458～2.987)，P=0.008〕，B1组OR(95%CI)为0.840(0.574～1.230)，B2组为0.978(0.675～1.420)。

3 讨 论

高血压作为心脑肾血管等靶器官损害的首要因素，能导致多种病变发生，因此严格控制血压、加强高血压靶器官损害早期诊断与早期防控，利于延长并发症出现时间、延缓病程进展，提高患者生活质量等〔9，10〕。研究表明LVH和肾脏功能下降是最早出现的高血压靶器官损害，且LVH被认为是冠心病、心力衰竭、猝死等心血管事件发生的独立危险因素，因此加强心肾功能监测，利于评估高血压所致靶器官损害程度等〔11，12〕。RAAS具有强大生理功能，利于血压、血管功能和细胞生长调节及血容量等内环境稳定，尤其在高血压病理生理中占据重要地位〔13〕。PRA作为肾脏入球小动脉近球细胞合成的水解蛋白酶，释放入血液后能直接作用于肝脏分泌的Ang原上，将其转化为AngⅠ，血管紧张素转化酶催化AngⅠ转化为AngⅡ，因此肾素被视为RAAS级联反应的初始和限速步骤，其活性和(或)血浆PRA水平可反映RAAS活化程度，所以能够作为RAAS活性替代标志物〔14，15〕。

本研究结果表明PRA活性高者以青年人群居多，吸烟、饮酒史、舒张压、收缩压与PRA活性高低具有一致性，加强此类人群重点监测，利于早期筛选原发性高血压患者靶器官损害对象，早期防控。本研究结果说明PRA活性高低是导致LVH和肾脏损伤事件发生的关键因素，与Mcdonough等〔16〕研究结果一致。Logistic回归分析结果表明PRA活性是LVH和肾脏损伤的独立高危因素，风险事件发生率与PRA活性高低存在一定相关性，所以RAAS活性与原发性高血压患者靶器官损害密切相关。因为血浆RAAS活性高的高血压患者伴随高PRA活性，致AngⅡ和PAC12合成增加，造成心肌纤维化、间质增生而引起心肌肥厚，且高PRA活性通过对血流动力学的调节，可以诱发血压波动、压力负荷过高而增加LVH发生率，所以血浆RAAS活性是导致高血压患者LVH发生率高的原因。而关于血浆RAAS活性与肾脏功能损伤关系，可能与以下原因有关〔17〕，高水平的PRA活性反映了机体RAAS活性程度，随着该系统激活，产生了强烈的缩血管效应，造成肾出球小动脉收缩作用超过入球小动脉，致肾脏压力快速上升，肾小球负荷量超标，造成CysC水平和尿蛋白漏出升高；且高水平的PRA活性影响了机体营养物质传递和代谢产物排泄，致肌酐、尿素氮等指标升高；另外高PRA活性致机体盐-容量减少，造成肾脏灌注量下降，因此血浆RAAS活性升高是高血压患者肾脏早期损伤的相关因素。

综上，高血压患者血浆RAAS活性是原发性高血压患者靶器官损伤的主要机制，与靶器官损伤密切相关。