透明细胞乳头状肾细胞癌7例报告并文献复习

丁 祺，常玉清，袁晓琪，方建晨

1.宁波市临床病理诊断中心组织病理科，浙江 宁波 315000；

2.上海市静安区市北医院病理科，上海 200040；

3.宁波市妇女儿童医院小儿外科，浙江 宁波 315000

近年来，随着人们对免疫组织化学和分子生物学的深入研究，已发现十几种肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）亚型［1］，透明细胞乳头状肾细胞癌（clear cell papillary renal cell carcinoma，CCPRCC）是一种近几年刚认识的肾细胞癌［2］，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）泌尿系统肿瘤分类（2004）中未见此类型。然而越来越多的研究发现，CCPRCC有其独特的形态学特点、免疫表型及生物学行为。2013年，国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology，ISUP）推荐对WHO肾肿瘤分类（2004）进行修改，增加CCPRCC。目前国内文献报道较少，现收集7例CCPRCC病例进行回顾性分析，并结合相关文献复习其临床发病特征、病理学诊断及鉴别诊断特点，以提高对CCPRCC的认识。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集宁波市临床病理诊断中心2011年1月—2017年12月确诊的7例CCPRCC患者，所有切片均经2名以上主任医师阅片达成一致，收集相应的临床资料并进行随访。

1.2 方法

所有标本均经4%的甲醛溶液固定，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，H-E染色，光镜观察，免疫组织化学采用EnVision两步法。所用抗体包括CD10、CK7、CK8、CD117、TFE3、Ki-67、vimentin、PAX-8、CA9和CK34βE12等试剂均购自福州迈新生物技术开发有限公司，用PBS代替一抗作阴性对照。

2 结 果

2.1 临床资料

病例1，男性，51岁，B超检查发现左肾占位性病变，体检：腹软，无压痛，行左肾部分切除术。病例2，男性，75岁，B超检查发现右肾占位性病变，CT示右肾下极肿块，肾癌可能性大，行右肾部分切除术。病例3，女性，49岁，尿频、尿急、尿痛1个月，上腹部不适，CT示左肾占位性病变，行左肾根治性切除术。病例4，男性，36岁，体检发现左肾占位性病变，1个月后入院，全腹软，无压痛，双肾区叩击痛阴性，行肾部分切除术。病例5，男性，43岁，左肾绞痛，体检无殊，CT示左肾囊实性占位性病变，行左肾部分切除。病例6，男性，53岁，体检发现左肾占位性病变，行左肾部分切除术。病例7，男性，44岁，因“结肠多发息肉”住院治疗，行CT检查示左侧肾脏中部肿瘤，MRI提示左肾上极肿瘤伴出血，肾癌可能性大。

2.2 大体

7例肿块均位于肾内，与周围组织界限清楚，切面部分呈实性，部分呈囊实性，灰红或灰黄色，肿块最大径0.8～3.6 cm。无出血及坏死。

2.3 镜下

肿块与周围组织境界清楚，可见厚的纤维包膜，间质纤维组织增生伴出血，可见散在厚壁血管，肿瘤细胞显示多种生长方式：大部分为腺管状结构、微囊结构及数量不等的以纤维血管间质为轴心的真性乳头状结构，其中有2例可见肾小球样结构，肿瘤细胞小至中等大小，立方形或柱状，细胞质透明，细胞核圆形或卵圆形，远离基底膜呈线性排列，核分裂像罕见，3例为1级，4例为2级。7例均未见肾盂累及，未见神经及脉管累及（图1～6）。

图 1 肿瘤细胞腺管状结构Fig. 1 Glandular tubular structure of the tumor cells

图 2 可见肾小球样结构Fig. 2 The glomerulus-like structure

图 3 腔内可见红染分泌物Fig. 3 Red stained secretions were visible in cavity

图 4 CA9弥漫强阳性Fig. 4 Diffuse expression strong positive CA9

图 5 CK7弥漫强阳性Fig. 5 Diffuse expression of strong positive CK7

图 6 CK34βE12弥漫阳性Fig. 6 Diffuse expression of positive CK34βE12

2.4 免疫组织化学

7例均表达CK7、CK8、vimentin、PAX-8、CA9和CK34βE12，Ki-67增殖指数5%左右，7例均不表达CD117、TFE3和CD10。

2.5 随访

本组7例患者术后随访2个月至4年，均无瘤生存，均无复发及转移。

3 讨 论

CCPRCC由Tickoo等［3］于2006年首次报道，目前国外文献报道100余例，国内饶秋等［4］、马艺珲等［5］、赖玉梅等［6］、肖晓岚等［7］、王功伟等［8］、何珏［9］、李磊［10］、杨晓群等［11］及姬果等［12］共报道共59例，将其临床病理特点归纳如下：① CCPRCC发病年龄较广，以中老年人居多，无性别倾向，文献报道中男性多见，男性33例，女性26例，本组7例患者的发病年龄为36～75岁，男性6例，女性1例。② 起初有学者认为CCPRCC主要见于终末期肾病，后来发现也可见于非肾病［2，13］，国内文献报道中绝大多数患者无临床症状，多系体检时发现占位性病变，部分患者因腰疼或尿频、尿急、尿痛前来就诊，李磊［10］报道有1例伴有逢希伯林道（von Hippel-Lindau，VHL）病。本组7例患者中，仅1例因尿频、尿急、尿痛前来就诊，其余6例均无临床症状。③ 大部分肿瘤常单侧单发，国内文献报道仅3例为双侧发生，本组7例均为单发性肿瘤。切面灰红或灰黄色，与周围组织边界清楚，未见坏死及出血。④ 镜下有完整的包膜。

CCPRCC的肿瘤细胞排列结构包括：

① 管状及囊状：肿瘤组织形成大小不等的管状及扩张的囊状结构，囊腔内可见出血及粉染分泌物，似甲状腺滤泡结构，部分囊内壁可见乳头生长并突入囊腔；② 乳头状：部分乳头为纤细且复杂分支的乳头，部分乳头为无分支的初级乳头结构，文献报道中有2例可见肾小球样结构，本组7例中有2例可见肾小球样结构；③ 局部形成巢状或腺泡状结构。肿瘤细胞小至中等大小，圆形、立方形或柱状，细胞质丰富透明，细胞核圆形或椭圆形，典型形态时细胞核远离基底膜位于腔面呈线性排列，似分泌早期子宫内膜腺体结构［14］，复习国内文献报道中有1例缺乏核远离基底膜排列的特点，反而细胞核排列较乱，部分靠近基底膜［15］，本组7例患者中，有6例细胞核排列特点与文献相符，仅1例出现细胞核排列结构杂乱，部分远离基底膜位于腔面，部分靠近基底膜，表明核的排列特点虽然具有提示意义，但并并不足以作为诊断依据［16］。WHO/ISUP细胞核分级低，大部分为1或2级。本组7例患者中，3例为1级，4例为2级。CCPRCC间质中可有大量或局灶平滑肌组织，平滑肌组织可包绕整个肿瘤形成被膜，或穿插于肿瘤性上皮成分中。局灶可见厚壁血管。国内文献及本组7例患者中均未见肾盂侵犯，未见坏死及脉管内瘤栓。

免疫表型方面，文献中CCPRCC免疫组织化学特征是CK7、CA9弥漫强阳性，且CA9表达于肿瘤细胞的基底部及侧缘，而腔面不表达，产生特征性的“杯状”着色模式，CD10阴性。本组7例患者一致性弥漫强表达CK7和CA9，但是CA9均为膜着色，未见文献报道中的“杯状”着色模式，除此之外本组还均一致性表达CK34βE12，与文献报道［17］相符，可与CK7、CA9联合作为诊断CCPRCC的特征性免疫表型。本组还表达vimentin、CK8和PAX-8，Ki-67阳性率较低，约5%。7例均不表达CD117、TFE3和CD10。在分子遗传学方面，目前还没有发现CCPRCC有一致性的遗传学改变。所有的研究都显示，该肿瘤没有肾透明细胞癌所特有的3P缺失、VHL基因的突变，也没有乳头状肾癌的第7、17号染色体的获得和Y染色体的缺失。

CCPRCC需要与具有管状、乳头状生长的结构，且细胞质淡染或透明的肾肿瘤鉴别［1，18］：

① 透明细胞肾细胞癌：可伴有乳头状结构，但是没有分支乳头状排列，偶尔可见肿瘤细胞的细胞核远离基底部的线性排列，但是透明细胞肾细胞癌的肿瘤细胞的细胞质更丰富，透明或嗜酸性，具有特征性的由小的薄壁血管构成的规则网状间隔，且免疫组织化学CK7、34βE12阴性、CD10阳性。② 乳头状肾细胞癌：由具有纤细的纤维血管轴心的乳头状结构及管状结构构成，纤维血管轴心可有泡沫状巨噬细胞、胆固醇结晶和砂粒体，当乳头状肾细胞癌伴透明细胞结构，并且部分患者CK7阳性，CD10阴性时很难与CCPRCC鉴别，建议加做P504S以鉴别。③ Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌：可形成乳头状、囊状及巢状结构，细胞质透明或嗜酸性，但是核级是高级别，常见砂粒体及透明小体，免疫组织化学TFE3阳性可以鉴别。④ 肾乳头状腺瘤：由小管状、乳头状及小管乳头状结构构成，细胞核圆形或椭圆形，低级别核，免疫组织化学CK7阳性，肿瘤细胞的细胞质稀少，不透明，且乳头状腺瘤直径小于5 mm，可以鉴别。

CCPRCC为低度恶性肿瘤，生物学行为惰性，预后很好，大多数行肾脏部分切除或根治性切除即可。国内文献报道59例中，43例为T1a，16例为T1b，平均随访10～132个月，均无复发及转移。本组TNM分期中6例为T1a，1例为T1b，行肾部分切除或根治性切除后随访2个月至4年，均未见肿瘤复发及转移。