老年人医院获得性急性肾损伤的临床特点及用药分析

连兴基，陈源汉，林洁珊，吴燕华，3，余枫，3，胡文学，3，刘伟，3，郝文科,3*

(1汕头大学医学院，汕头 515000；广东省人民医院，广东省医学科学院：2肾内科，3广东省老年医学研究所，广州 510080)

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是住院患者常见并发症，病死率高，且近年来发病率呈现明显上升趋势。老年人因特殊的肾脏生理改变及基础疾病多常需服用多种药物，因此易受肾毒性药物影响，AKI发生率可能更高，且预后更差[1]。临床上引发医院获得性急性肾损伤(hospital-acquired acute kidney injury,HA-AKI)的病因多种多样，但在AKI的管理工作中最困难的是确定AKI 是否由于药物引起，因此详细了解患者发生AKI时肾毒性药物的使用情况至关重要。本文回顾性分析住院发生HA-AKI的患者及同期非AKI患者的临床特点、可能致患者肾毒性的药物使用情况以及预后指标等，以期为临床预防HA-AKI的发生提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2012 年1月到 2016年12月广东省人民医院老年病房年龄≥60岁的住院患者7029例。其中HA-AKI患者1830例(HA-AKI组)，非AKI患者4650例(非AKI组)，余549例为社区获得性AKI患者(根据本研究目的，社区获得性AKI不作为组别进行分析讨论)。排除标准：(1)排除数据缺失；(2)肾移植或截肢患者；(3)住院期间7 d内血肌酐(serum critinine,SCr)检查<2次；(4)峰值SCr<53 μmol/L；(5)估算肾小球滤过率(estimated glome-rular filtration rate,eGFR)<15 ml/(min·1.73 m2)；(6)住院时间>30 d。本研究经广东省人民医院伦理管理委员会同意批准(批准文号GDREC.2016327H)。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 根据2012年全球肾脏病预后组织(Global Kidney Disease Prognosis Organization, KDIGO)指南定义判断AKI：SCr在48 h内升高0.3 mg/dl或7 d内SCr增加≥1.5倍基线值[2]。HA-AKI定义为入院24 h之后由于医源性检查和治疗用药等导致的AKI。

1.2.2 观察指标 对比分析2组患者基本数据，包括年龄、性别、Charlson并发症指数(Charlson comorbidity index，CCI)评分和相关并发症；观察住院结局，包括有无转重症监护病房(intensive care unit,ICU)治疗、透析、心肺复苏、住院天数、住院费用等；观察有可能导致肾毒性药物的使用情况等。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者临床特点比较

HA-AKI患者在老年住院病房发生比例为26.0%(1830/7029)。与非AKI组比较，HA-AKI组患者年龄、基础SCr及eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的比例显著增加(P<0.001)，同时CCI评分≥3分、合并糖尿病、慢性肾脏病、周围血管病、脑血管病变及结缔组织病的比例亦显著升高，差异均有统计学意义(P<0.001；表1)。

2.2 2组患者可能致肾毒性药物的使用情况

HA-AKI组利尿剂或脱水剂、肾上腺素受体激动剂、糖肽类抗生素及抗心力衰竭使用比例均高于非AKI组，且差异有统计学意义(P均<0.05)。而β内酰胺类抗生素、ACEIs或ARBs、NSAIDs、碘造影剂、氨基糖苷类抗生素和化疗药使用比例均低于非AKI组，差异有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 HA-AKI组患者发病后继续使用有可能导致肾毒性药物的情况

与发病前比较，发病后HA-AKI组患者碘对比剂使用比例减少[0.5%(10/1830)vs6.6%(120/1830)]，利尿剂及脱水剂[35.4%(647/1830)vs32.0%(585/1830)]、ACEIs或ARBs[33.8%(618/1830)vs29.4%(538/1830)]、NSAIDs[25.2%(462/1830)vs22.0%(403/1830)]、肾上腺素受体激动剂[10.3%(188/1830)vs6.6%(121/1830)]、糖肽类抗生素[2.0%(36/1830)vs1.3%(24/1830)]、化疗药[1.2%(22/1830)vs0.4%(8/1830)]在HA-AKI发生后比例仍在增加，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组患者住院结局比较

与非AKI组比较，HA-AKI组患者需要转ICU、心肺复苏、血液透析的比例、住院天数、住院费用、总体病死率及CCI评分≥3分的病死率显著增加(P<0.05；表3)。

2.5 HA-AKI发病后继续使用可能致肾毒性药物的种类与住院结局分析

表1 2组患者临床资料比较

HA-AKI: hospital-acquired acute kidney injury; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular fitration rate; CCI: Charlson comorbidity index; CKD: chronic kidney disease

表2 2组患者可能致肾毒性药物的使用情况

HA-AKI: hospital-acquired acute kidney injury; ACEIs or ARBs: angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs

表3 2组患者患者住院结局比较

HA-AKI: hospital-acquired acute kidney injury; ICU: intensive care unit; CCI: Charlson comorbidity index

表4 HA-AKI发病后继续使用可疑肾毒性药物的种类与住院结局分析

HA-AKI: hospital-acquired acute kidney injury. Compared with none,*P<0.05; compared with only 1 drug,#P<0.05; compared with concomitant 2 drugs,△P<0.05; compared with concomitant 3 drugs,▲P<0.05

3 讨 论

HA-AKI的发病原因有肾前性、肾性及肾后性因素，也可能是几种因素共同参与导致，临床上有时难以确认引起HA-AKI具体的单个因素。本文回顾性分析了住院期间导致HA-AKI的各种原因及HA-AKI发生前后可能致肾毒性药物的使用情况。

根据国际肾脏病组织公布的数据显示，每年约有1330万人在住院期间被诊断AKI，成年住院患者AKI的发生率为21%[3]。一项有关中国老年住院患者发生HA-AKI的流行病学研究显示，65～79岁年龄段HA-AKI发生率为15.44%，而>80岁的老年患者发生率更高，约达22.22%[4]。本研究显示，老年人HA-AKI发生率高达26.0%，处于较高水平，提示老年人HA-AKI发生率较高，需要引起重视。老年人较高的HA-AKI发生率可能与其合并多种慢性疾病相关。本研究发现，老年病房HA-AKI组患者合并慢性并发症的比例明显高于非AKI组，推测原因可能是老年群体全身血管条件较差(如急性心力衰竭、缺血及感染等)，更易导致eGFR下降及对肾的损伤性刺激。CCI评分常被应用于评价肾脏疾病及危重疾病等的严重性程度[5]，且CCI评分对住院患者的短期预后有良好的预测能力[6]。本研究也发现，老年病房HA-AKI组患者CCI评分≥3分的比例更高，提示老年人合并多种疾病可能导致老年患者HA-AKI的发生。

老年人合并多种慢性疾病，常需联合应用多种药物治疗，因此暴露于肾毒性药物的可能性更大，这也可能是发生AKI的重要原因。Ge等[4]统计数据显示，>65岁老年患者在发生AKI前约38.6%～51.4%有肾毒性药物的暴露史；Muriithi等[7]发表了1993～2011年133个经肾活检证实的急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis,AIN)病例，其中导致AIN的前3位药物为抗生素、NSAIDs及质子泵抑制剂；国内另外一项多中心研究还发现[8]，在诱导AKI的所有药物中利尿剂占22.2%，仅次于抗生素。而本研究发现利尿剂或脱水剂、肾上腺素受体激动剂、抗心力衰竭药物及糖肽类抗生素药物在HA-AKI组的使用比例均高于非AKI组。利尿剂或脱水剂在本研究中显示使用比例较高(32.0%)，但使用利尿剂或抗心力衰竭药物的患者多数合并心或肾功能不全，推测多数病例HA-AKI发生的原因并非利尿剂导致，利尿剂可能只是属于肾前性加重因素，因此临床上合理使用利尿剂必须引起重视。而抗心力衰竭药物与HA-AKI发生关系尚未明确，需在今后的研究进一步探讨。肾上腺素受体激动剂在本研究中HA-AKI组的使用比例较高，推测主要原因为：需要使用肾上腺素受体激动剂的患者多数已处于循环血容量不足的状态，为发生AKI的高危人群，并且使用药物后易造成保护性的肾血管收缩，导致相对性的肾缺血。另外，既往研究显示比较常见的易致肾损伤的药物有NSAIDs、碘对比剂及氨基糖苷类抗生素等，在本研究中HA-AKI组患者上述3种药物的使用比例并未高于非AKI组，推测可能是因为老年病房患者为高危人群，临床医师在选择这些已明确具有肾毒性的药物时会更谨慎，对于药物的剂量和疗程以及选择对比剂的种类上亦更重视。化疗药物的肾毒性一直是大家关注的焦点之一。本研究中并未发现在HA-AKI组中化疗药的使用比例高于非AKI组，推测可能是因为返院化疗的患者多数是短期住院，没有重复测量SCr，从而造成漏诊，因此对化疗患者需定期复查SCr以便及时发现药物性肾损伤。本研究未能明确这些可能致肾毒性药物与AKI的直接因果关系，但为临床医师提供了HA-AKI发病前可能致肾毒性药物的使用频率情况，以方便其合理掌握适应证和个体化用药原则，尽可能减少药源性肾损害的发生。

尽管近年来医疗技术相对提高，老年住院患者AKI相关报道的病死率波动在10.3%～19.6%[4]，但仍为较高水平。国内外研究均显示，HA-AKI可明显增加住院患者住院天数、医疗花费及透析比例等不良结局[9,10]。本研究显示老年病房HA-AKI组患者病死率达11.31%，相比非AKI患者，其住院天数、住院费用、需转ICU的比例及血液净化治疗的比例均明显增高，这表明老年患者一旦发生HA-AKI，其病死率较高，医疗资源消耗增大。此外，HA-AKI发生后，调整肾毒性药物的使用是首要任务。国外有研究显示对AKI的延迟认识及缺乏重视是住院病死率的一项独立危险因素[11]。而国内研究也有发现，对非肾科病房老年人AKI的早期识别及诊断有助于肾科医师的及时会诊及患者预后的改善[12]。但本研究结果显示在老年病房发生HA-AKI后，所关注的大部分可能致肾毒性药物的使用比例有增无减，提示临床医师在肾毒性药物对HA-AKI的危险性方面重视不足。大多情况下，对于已知明确导致AKI的药物，临床医师多会停用或更换，但对于尚不确定是否对AKI产生影响的药物，继续使用将会影响HA-AKI的恢复和预后。本研究分析了HA-AKI发生后患者继续使用可疑致肾毒性药物种类与预后的关系，发现HA-AKI患者其住院天数、住院费用、转ICU治疗比例及病死率等随使用可疑肾毒性药物的种类增多有显著增加的趋势。因此，当住院患者发生HA-AKI后，临床医师应提高警惕，尽量避免目前还在使用的药物对肾脏可能存在的影响，及时根据高危人群的肾功能状态调整用药剂量及疗程。

综上，HA-AKI使患者的住院时间延长，医疗费用及病死率增加，与患者的不良预后直接相关。在 AKI 的防治工作中，合理选择和使用药物、对药物相关 AKI 的早期识别和管理以及采取个体化的治疗方案至关重要。但本数据库只关注了部分肾毒性药物，且暂时缺乏肾毒性药物剂量以及中药的相关资料，因此还有待进一步分析研究。