年轻门脉高压致反复呕血黑便患者1例报道

俞骁珺，丁燕飞，谷雷雷，张梦茵，吴云林，陈 平

上海交通大学医学院附属瑞金医院北院消化内科，上海 201801

病例患者，男，25岁。主诉：出现黑便半年，突发呕血1 d。患者入院半年前无明显诱因下黑便1次，后自行缓解未予重视。2017年1月患者至当地医院行体检，胃镜示食管重度静脉曲张、胃底轻中度静脉曲张(见图1)；随后行B超示门静脉系统扩张，肝内回声改变，肝内实质性占位，脾大。当时肝功能、凝血功能、血常规等均在正常范围，肝炎病毒、自身免疫抗体、肿瘤指标等均为阴性结果。外院初步诊断为门脉高压、肝占位性病变。为明确诊断，遂行上腹部增强CT提示肝硬化，脾肿大，门脉高压；动脉期肝内部分异常强化灶，不典型血管瘤可能；部分低强化灶，肝硬化结节可能；下腔静脉肝段狭窄，考虑布加综合征。上腹部增强MRI同样提示下腔静脉肝段明显狭窄变细。结合各项辅助检查结果，外院诊断为布加综合征。患者为求进一步诊疗，至我院行DSA检查。然而，DSA术中患者的下腔静脉显影清晰，肝段仅局部有轻度狭窄，未见腔内充盈缺损，狭窄部位压力约18 cm H2O，肝左静脉、肝中静脉、肝右静脉均显示清晰，未见狭窄，不支持布加综合征诊断(见图2)。经多学科讨论后，予以复查肝脏CTA并完善肝脏穿刺行病理检查。肝脏CTA提示肝硬化，脾大，门脉高压，胃底食管下段静脉开放(见图3)；病理见肝小叶结构完好，小叶内未见肝细胞变性和坏死，血窦扩张淤血，门管区中度炎症，门管区小胆管轻度增生，窦周轻度纤维增生，提示非特异性炎症反应伴肝淤血。后反复询问病史，患者及家属追忆在患者16～18岁期间曾不规律服用土三七。结合病史，最后患者被诊断为肝窦阻塞综合征慢性期，肝硬化失代偿期，门脉高压，食管胃底静脉曲张。

患者入院前1 d突发呕血1次，伴不成形黑便及便血数次，考虑食管静脉曲张破裂出血。入院时患者神清，血压112/56 mmHg，心率78 bpm，血红蛋白80 g/L。入院后即予以抑酸、止血，并予以奥曲肽(0.025 mg/h)降门脉压力。排除禁忌证后即行内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation, EVL)， 术中见食管中下段4条曲张静脉，2条重度，2条中度，曲张静脉间形成交通支，部分表面有红色征，对2条重度曲张静脉行双环圈套结扎，对2条中度曲张静脉行单环圈套结扎(见图4)。术中操作顺利，术后禁食，维持奥曲肽降门脉压力及抑酸、止血治疗。次日，患者突发呕血，量约500 ml，考虑EVL术后再出血，加用特利加压素(3 mg/d)联合奥曲肽降门脉压力，输血，加强止血治疗等措施。经药物治疗后患者病情稳定，未再有呕血，遂逐步减少用药，开放饮食，后大便转黄。治疗期间患者诉腹胀不适，排便后不能改善，且尿量较前减少，约800 ml/d。行B超检查提示大量腹腔积液，遂予以利尿治疗并逐步加量至呋塞米80 mg/d联合螺内酯160 mg/d。但用药后患者每日尿量仍<1 500 ml，且腹胀无缓解。为改善腹水病情，加用托伐普坦15 mg/d利尿，后患者每日尿量多达3 000 ml，腹胀症状明显缓解。

图2 DSA；图3 肝脏CTAFig 2 DSA; Fig 3 CTA of liver

图4 行第一次EVL A：食管下段可见4条曲张静脉(2条重度，2条中度)，部分有红色征；B：对3点方向重度曲张静脉予以双环套扎，1点方向中度曲张静脉予以单环套扎；C：对8点方向重度曲张静脉予以双环套扎；D：对11点方向中度曲张静脉予以单环套扎Fig 4 The 1st EVL A: 4 varices were found in the inferior segment of esophagus (2 severe and 2 moderate varices), with red color signs in part; B: double ligation for the severe varice in 3 o’clock, single ligation for the moderate varice in 1 o’clock; C: double ligation for the severe varice in 8 o’clock; D: single ligation for the moderate varice in 11 o’clock

术后第17天，患者自行进食粗糙食物后突发呕血，出血量>500 ml，伴反复黑便，血红蛋白最低至43 g/L，立即予以奥曲肽联合特利加压素降门脉压力、输血、药物止血等保守治疗。经积极处理后患者仍有反复大量呕血、黑便，加大用药剂量至奥曲肽(0.75 mg/h)联合特利加压素(9 mg/d相当于150 μg·kg-1·d-1)，但仍无法控制出血病情。遂请普外科及介入科会诊，经商讨后决定转至介入科进一步行经颈静脉肝内支架门体分流术(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt, TIPS)。术中测量门静脉压力47 cm H2O，于胃冠状静脉内行超选择性栓塞，并于肝中静脉和门静脉右支间置入支架，置入支架后复测患者门静脉压力为32 cm H2O。TIPS术后继续维持生长抑素降门脉压力，次日患者出血症状明显缓解，病情一度稳定。期间复查腹部增强CT提示门静脉左支及右支栓子形成，肝内多发低密度灶，腹腔内大量积液，考虑继发感染，予以美罗培南抗感染治疗，并行腹腔置管引流腹水。TIPS术后第6天患者开放冷流质饮食后再发呕血，总量>1 000 ml，联合使用生长抑素及特利加压素降门脉压力，并行急诊胃镜，术中见食管下段前壁新鲜破口，破口位于此前套扎瘢痕平面下方，于该曲张静脉上串联套扎2环，右侧、后壁侧曲张静脉上各套扎1环(见图5)。术后患者未再有呕血病情，1周后应家属要求出院，建议肝移植治疗。

图5 行第二次EVL A～B：食管下段可见一曲张静脉，表面有新鲜破裂口，其旁可见末次套扎残留痕迹；C～D：对右侧、后壁侧曲张静脉分别套扎Fig 5 The 2nd EVL A-B: in the inferior segment of esophagus, a varice with a fresh rupture and the residus by side was seen;C-D: two ligations were done for the varices on the right and posterior

讨论肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)是由于肝窦内皮细胞损伤致肝窦流出道阻塞所引起的肝内窦性门脉高压，又称肝小静脉闭塞症(hepatic veno-occlusive disease, HVOD)。目前已知的HSOS病因主要有食用含吡咯双烷类生物碱(pyrrolidine alkaloids, PA)的植物、造血干细胞移植术(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)、免疫抑制剂及化疗药物等。在国外以HSCT为主，而在我国，由于中草药的大量使用，PA引起的HSOS并不少见。目前已知含PA的中草药有38种，土三七明确含有PA[1]。民间相传土三七具有活血化瘀的功效，因此部分地区有外伤后服用土三七的习惯，这也是为何我国报道的HSOS多以土三七引起为主[2-3]。HSOS的发病主要由于药物及毒物等因素造成肝窦内皮细胞的损伤引起，其发病机制尚未明确。临床表现为疼痛性肝肿大、腹水形成等，严重者伴有多器官功能衰竭，晚期可进展为肝硬化。对于HSCT患者，如出现不明原因的肝区疼痛、黄疸或腹水，就需要警惕HSOS的发生。而对于PA植物或药物引起的HSOS，部分患者因病程初期肝损伤程度轻，可无明显临床症状，后期因肝硬化合并腹水或消化道出血初诊，临床医师应对此有所了解。

目前对于HSOS的诊断主要是参考Seattle及Baltimore诊断标准[4]，但这两者更针对HSCT。结合我国国情，符合HSOS临床症状，并有PA植物服用史，就应考虑HSOS可能，结合影像学及病理组织学可作诊断。影像学主要表现为肝脏弥漫性体积增大；病变累及部位由于肝脏淤血、肝细胞坏死，因此B超表现为肝脏回声增粗增密，分布不均；CT门脉期表现为斑片状增强区和低灌注，呈“地图状”改变[5]；由于病变主要累及肝窦流出道，故肝静脉、下腔静脉不受影响。病理组织学上，HSOS早期可见肝小静脉内皮层的肿胀，微血栓形成，纤维沉积，肝窦扩张；中晚期表现为肝窦纤维化，肝小静脉壁硬化、闭塞及肝细胞坏死等[6]。

对HSOS目前无特效疗法。对于轻度HSOS，给予对症支持治疗后有70%～85%的患者可自愈。中、重度HSOS的治疗除了常规治疗，在病情的早中期可使用特殊用药进行及时阻断。国外曾使用肝素联合rtPA的抗凝治疗[7]，但研究显示仅30%患者有所改善，且抗凝治疗过程中需要避免出血风险。另一种国外尝试使用的药物是去纤苷[8]，其作用机制尚未完全阐明。多项研究显示，对于中、重度HSOS患者，去纤苷治疗使得35%～55%患者获得临床治愈，且治疗后无不良反应发生。26%～42%患者顺利度过100 d的生存期[9]。然而，在我国该药物未能上市，且这些研究主要针对HSCT，对于PA引起的HSOS有待进一步研究。对于发生肝硬化门脉高压及顽固性腹水的HSOS患者，可予以TIPS减小门脉压力缓解症状。在各项研究中，TIPS术后患者的门脉压力及门静脉血流速度明显改善，肝功能、肾功能也有一定的恢复，部分术前需要血滤的患者通过TIPS可以避免再次血滤，腹水病情得到缓解，甚至在长期随访中有良好的保持[10]。但TIPS治疗并不改变病情的转归，尤其是对于合并有多器官功能衰竭或是HSCT术后病情复发的患者。肝移植对于HSOS是治愈性方法[11]。仅适用于无基础肝脏疾病的良性病变患者，而对于恶性血液系统疾病行HSCT后的患者，因其基础疾病的高复发率故不推荐。其他提到的N-乙酰半胱氨酸、丹参、激素等药物仅个别病例中使用，其疗效有待进一步验证。

本例患者病程初期症状隐匿，发现病情时已存在门脉高压。纵观本例患者就诊经过，在病因方面曾有多种猜测，而进一步检查时却与前期诊断相左，最终以病理结果为线索，追问用药史后才明确诊断。从中可见，面对少见病，我们需要开拓思路，对于可能的线索都需要进一步追查，尤其是对于不明原因的肝硬化，更不能轻易定下结论。治疗方面，本例患者为慢性期HSOS，肝损表现不明显，以门脉高压引起的食管曲张静脉破裂出血为主要症状。初期经积极的药物治疗联合内镜治疗后，患者出血病情迅速得以控制。在患者病情恢复即将出院之际，患者因不当饮食引起食管曲张静脉破裂再发。这警醒我们作为医务人员不只是治疗患者的疾病，同时应对患者进行充分的健康宣教，尽量避免由于饮食生活习惯引起的不良后果。此后，为降低门脉压力避免再次出血，我们为患者进行TIPS手术。但由于患者术后出现门静脉栓塞的情况，导致手术未能达到理想效果，于术后1周再次出现大量呕血。所幸的是，急诊内镜检查时明确看到出血口，予以套扎治疗后，患者出血病情得到控制。综合该患者整个治疗过程，临床处理积极且果断，最终达到了治疗目的；但因其基础疾病HSOS的特殊性，所有对症治疗并不改善病情的转归，因此，对于慢性期HSOS合并肝硬化失代偿的患者，仍建议需要酌情进行肝移植手术治疗。