物竞天择———抗菌药物的研发历史和进展

文 / 刘鹏宇

19世纪，工业革命如火如荼，面包和牛奶解决了人们的温饱问题，但细菌感染导致的死亡却居高不下。

细菌感染被中医称为“瘴气”。根据感染性疾病发病时发热的特点，多将其归纳为“热证”，常用的治疗手段是服用大量的凉性药物来清热解毒，所用药物为连翘、薄荷、桑叶、菊花、薄荷等。

没有抗菌药物的日子，人类体会到了被细菌支配的恐惧：各种瘟疫、鼠疫横行，死亡人数以万计，手术后病人的死亡率高达40%～60%，美国内战期间使用的杀菌剂竟然是强腐蚀性的硝酸！

天灾面前，人类感到了淡淡的忧伤：难道就没有一个药物能在细菌的魔爪下拯救人类生命？

1865年期间，生于英国尤普顿的伦敦大学学院优等生约瑟夫·李斯特在好友路易·巴斯德那里了解微生物的知识，把苯酚作为杀菌剂防止感染。虽然苯酚用于室内和手术器械杀毒效果不错，可是它对皮肤以及身体器官具有腐蚀性，后来改用了更加温和的硼酸，手术死亡率急剧下降。

20世纪30年代，美国医学会推荐醇类作为化学消毒试剂，手术消毒的情况有了进一步的改善。然而，消毒试剂无法深达病灶，对于已经存在的细菌感染无法治愈，细菌感染仍像黑云一样笼罩，时刻准备化作倾盆大雨席卷人类。

如何找到有效的抗菌药物是当时的难题，也是药物研发的风口，他拨动了无数科学家的心弦。

1910年，犹太科学家PaulEhrlich发现了化合物砷矾纳明（Ehrlich 606，指Ehrlich测试的第606个化合物）可用于治疗梅毒，拉开了抗菌药物发展的序幕。

1932年，秋风飒飒的一天，德国细菌学实验主任G·多马克低声抽泣。此时的他已经步入中年，他的女儿因为链球菌感染引起了严重的败血症，生命危在旦夕，即使手术截肢也不一定有用。灯光下映照出多马克疲倦的脸，他默默点上一根烟，望向了城市的边际线：肯定还有办法的！他默默地在心里说。

此时，他在公司主管合成各种染料来找到抗菌药物的项目，通过对链球菌感染的老鼠注射染料，他发现4-（2,4-二氨基苯基）偶氮苯磺酰胺（百浪多息）。在女儿的哭泣声中，他把大剂量的百浪多息注射进女儿的身体。幸运的是，这大胆的尝试令他的女儿痊愈了。他长舒一口气，那颗焦灼的心也平静了下来。

后来研究发现，百浪多息在体外没有活性，真正的活性成分来自于它代谢生成的磺酰胺。磺胺结构类似于对氨基苯甲酸（细胞合成叶酸的必要成分）的结构，可以拮抗叶酸的合成，具有干扰细菌生长的作用。

可惜不久之后，细菌便对磺胺药物产生了抗药性。每日每夜，无数的患者听着死神的脚步声越走越近，医生看着一个个患者病入膏肓，手足无措，惋惜恸哭。人类在细菌面前如此脆弱卑微！

时间回到1928年。在百浪多息发现4年前，伦敦圣母玛利亚医院一间昏暗的房间里，一个细菌培养皿被放在实验台上没有被及时清理掉。亚历山大·弗莱明医生给自己放了两周假期，有点任性地追寻梦与远方。可能是太期待海边的沙滩、微风，他走时甚至连窗子都忘关了。然而，令弗莱明没有想到的是，那被遗忘的培养皿在两周中的变化被载入了史册：伦敦的天气多变，先是冷了9天，后来气温急剧升高6天，致使葡萄球菌培养皿长出了一块霉菌，中间的葡萄球菌被溶解后格外亮眼。

这是幸运女神的眷顾！只能说：真的太幸运了。接下来的故事顺理成章，弗莱明对于这块培养皿产生了好奇心，大胆设想小心求证，分离得到了一种具有很强抑制细菌生长的物质-青霉素。

亚历山大·弗莱明

抗菌界一颗新星冉冉升起，但却没有引起太大的波澜，这个时候属于青霉素的辉煌还没有开始。

1929年，弗莱明发表了青霉素的论文，结束了该课题的研究。在课题演讲时，个头不高的弗莱明语调沉闷，支支吾吾，时常停顿，显得非常不自信。台下听众昏昏欲睡，不时和周边的人聊着八卦，对弗莱明和他的青霉素不是特别感兴趣。弗莱明的论文就像滴入大海的一滴水一样，在医学界没有特别大的影响力。

1935年某个傍晚，英国牛津大学一角，周围是死一般的寂静，H-弗洛里和E-钱恩在看完弗莱明的论文后两眼发光，拍着桌子显得非常激动。在接下的日日夜夜里，他们完成了青霉素的分离、化学、生物学的研究。在动物和人身上都进行了实验，不过由于当时分离出的青霉素的量很少，他们每次都要从使用青霉素病人的尿液中萃取进行重复利用。

为了给当时二战的反法西斯同盟提供足够的青霉素，后来他们找到了更高产的霉菌，和美国三家制药巨头一起不断优化生产工艺。在二战结束的那年，弗莱明、弗洛里和钱恩一同获得了诺贝尔生理医学奖，青霉素也一跃成为了当时的传奇药物，开始了自己霸气的抗菌道路。

一场从大自然菌体中筛选出抗生素的运动正式开始。

1943年，于灰色链霉菌中分离得到链霉素，可以杀灭革兰氏阴性菌，和针对革兰氏阳性菌的青霉素相辅相成

1948年，于头孢菌中分离得到头孢菌素，美国辉瑞公司从土壤样品中分离得到四环素

1950年，美国礼来公司科学家分离得到万古霉素

1970年，从菲律宾的土壤中分离得到红霉素

……

与此同时，化学合成的抗菌药物也被推向了新的高度，对氨基水盐酸、异烟肼、喹诺酮……相继问世。人类对于各种抗生素和抗菌药物的作用机制也更加清楚。

在青霉素、链霉素等多个天然抗生素和喹诺酮等合成杀菌药物的帮助下，人类终于在与致病细菌的搏斗中略占上风。然而，“金鳞岂是池中物，一遇风云变化龙”。作为地球上古老的生物，细菌也不会轻易败退的。

随着抗生素的滥用，人类对于细菌施加的“自然选择”压力增大，它们突变的频率加快了，更多具有耐药性的变异菌株陆续被发现。根据世界卫生组织公布的数据，每年因为耐药性细菌感染的肺炎而造成的儿童死亡人数就超过了180万。而自上世纪80年代以来，全球获准上市的新抗菌药物数量却在逐年减少，如1998～2002年间仅有6种新抗菌药物获得上市许可，而在随后的4年间更是减至3种。

如今，距离人类发现并遏制细菌仅仅只过了六七十年，耐药细菌就又开始磨刀霍霍向猪羊，准备突破抗生素的封锁线，人类对新抗菌药物的需求也更加急迫。

2000～2015年，全球共有32个新化学实体的抗菌药物和2个β-内酰胺酶抑制剂的复方抗菌药物投放市场。同时，抗菌药物的研究方向也更加多样化：

1.对现有的抗生素进行结构修饰，提高抗菌谱、降低毒副作用，克服耐药性问题等。

2.鉴于从天然菌体中筛选出天然抗生素更加困难，研究中心应该放到合成抗菌药物上，如噻唑烷酮类和喹诺酮类抗菌药物。

3.随着分子诊断和靶向治疗的发展，应该倾向于使用窄谱抗生素，杀鸡焉用牛刀。

4.根据微生物的基因组序列靶标进行高通量筛选获得新的先导化合物。

5.联合治疗遏制耐药性的趋势。

6.目前临床上使用的抗生素都是以细菌的蛋白质合成、细胞壁合成等重要生命代谢过程为靶点，直接杀死微生物。细菌也逐渐适应了这种生存压力，寻找新的靶点开发抗菌药物成为了如今的希望所在。

7.从天然动植物中继续寻找天然抗生素。

新世纪以来上市的新抗菌药物