125I粒子条联合胆道金属支架植入术治疗恶性肝门区胆管梗阻

周传国，张 勇，黄 强，王剑锋，高 堃

(首都医科大学附属北京朝阳医院介入医学科，北京 100020)

恶性肝门区胆管梗阻多由肝门部胆管、胆囊、胰腺恶性肿瘤及其他部位恶性肿瘤继发肝脏转移等所致，外科手术切除率不高[1]，总体预后差。经内镜下或经皮途径胆道引流术是首选治疗方法[2]，但肿瘤向胆道支架网眼及支架两端浸润生长等因素可导致胆道支架再狭窄。目前针对肿瘤生长的局部治疗包括体外放疗、光动力治疗、射频消融治疗及植入胆道覆膜支架等[3-6]。肝门区胆管肿瘤体外放疗难以精确定位肿瘤，存在局部肠管放射性损伤风险[7]；光动力治疗存在光敏感性及操作复杂等缺陷，限制了其临床应用；胆道射频消融的疗效目前尚存在争议，且存在胆道穿孔风险[8]；胆道覆膜支架亦不能有效延长支架通畅时间[4]。近年来，125I粒子植入术已广泛用于临床治疗前列腺癌、肺癌、肝癌门静脉瘤栓等[9-11]，并取得较满意的治疗效果，而用于肝门区胆管梗阻的报道相对较少[12-13]。本研究回顾性分析125I粒子条联合胆道金属支架植入术治疗肝门区恶性胆道梗阻的安全性与有效性。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年1月—2017年7月于我院介入医学科接受治疗的38例肝门区恶性胆管梗阻患者，将其分为2组：粒子组(n=18)，男9例，女9例，年龄55～89岁，平均 (74.7±10.6)岁，接受125I粒子条联合胆道金属支架植入术；对照组 (n=20)，男12例，女8例，年龄42～91岁，平均(67.5±13.5)岁，接受单纯胆道金属支架植入术。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准。所有患者术前均签署知情同意书。

1.2材料与方法125I密封籽源由北京智博高科生物技术有限公司生产，源芯为含有125I的金属银丝，包壳为激光密封的医用钛合金管，籽源长度(4.5±0.5)mm，直径0.8 mm。125I核素半衰期60.1天。125I籽源活度为0.5～0.6 mCi/枚。

对患者行经皮肝穿刺肝胆管引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)。术后2～4周对照组单纯接受胆道金属支架植入术，粒子组接受125I粒子条联合胆道金属支架植入术。首先进行胆道造影，明确肝门区胆管梗阻Bismuth分型。采用双导丝技术选择进入十二指肠，之后经导丝引入5F长鞘，通过胆管狭窄段；沿另一导丝跨狭窄段释放胆管支架。制备125I粒子条，将其插入5F长鞘并推送至预定肿瘤位置。撤出5F长鞘，使125I粒子顺序排列于胆道支架外侧，于胆道支架上方留置7.0～8.5F引流管。术后经DSA透视或腹部CT验证植入125I粒子条的数量及准确位置(图1)。

1.3观测指标及随访 术后1个月评估患者血生化指标，之后每3个月随访1次，评估胆道支架通畅时间和患者生存时间。随访截至时间为2018年5月或患者死亡。

1.4判断标准 胆道支架通畅时间：如患者死亡时血胆红素仍基本正常，则支架通畅时间为胆道支架植入术后至患者死亡时间；如患者存活且截止随访前血胆红素再次升高，则支架通畅时间为胆道支架植入术后至血胆红素再次升高时间；如患者存活且截止随访前血胆红素基本正常，则支架通畅时间为胆道支架植入术后至截止随访时间，同时胆道造影显示胆道支架基本通畅(残余狭窄率<50%)。患者生存时间：胆道支架植入术后至患者死亡或至最后一次随访时间。

图1 患者男，82岁，肝门区胆管癌 A.术前增强CT示肝门区胆管占位性病变，肝内胆管扩张; B.胆道造影示肝门区胆管梗阻，Bismuth Ⅲa型; C.胆道造影示胆道支架联合125I粒子植入术后，于支架上方留置8.5F胆道引流管； D.术后1个月复查腹部增强MRI，肝门区肿瘤较术前明显缩小

1.5统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。服从正态分布的计量资料以±s表示，采用独立样本t检验比较粒子组与对照组数据。组间计数资料比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法分析2组累积生存函数。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组患者性别、年龄、肿瘤类型、体力状况评分、Bismuth梗阻分型及术前总胆红素(total bilirubin, TBIL)水平差异均无统计学意义(表1)。

粒子组共植入125I粒子条288枚，每例患者植入10～24枚，平均(16.0±4.5)枚；共植入胆道支架20枚。对照组共植入胆道支架23枚。

2.1生化指标 粒子组与对照组手术成功率均为100%，术后临床症状均明显改善。2组术后1个月血清TBIL、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、谷氨酰转移酶(glutamyl transferase, GGT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)及谷丙转氨酶水平(alanine transaminase, ALT)较术前均有显著下降(P均<0.05；表2)。

2.2胆道支架通畅时间及患者生存时间 随访至2018年5月，粒子组存活3例，死亡15例，其中9例死亡时血胆红素尚正常，死亡原因包括肿瘤广泛转移4例、心源性猝死2例、脑外伤1例，其他原因2例；对照组存活1例，死亡19例。粒子组胆道支架通畅时间(192.94±28.58)天，患者生存时间 (201.83±27.50)天；对照组胆道支架通畅时间(121.40±15.39)天，患者生存时间(142.25±15.46)天。2组患者胆道支架通畅率比较差异有统计学意义(χ2=3.907，P=0.048)，2组患者生存率比较差异无统计学意义(χ2=2.760，P=0.097，图2)。

2.3并发症 粒子组及对照组术后最常见并发症包括胆管炎、无症状淀粉酶升高、少量胆道出血等，经临床对症处理后均可恢复；无胆道及消化道大出血、消化道溃疡穿孔、粒子丢失等并发症发生；2组间并发症发生情况差异无统计学意义(P均>0.05，表3)。

表1 粒子组与对照组患者临床特征及指标比较

表2 手术前后生化指标比较(±s)

表2 手术前后生化指标比较(±s)

组别TBIL(μmol/L)DBIL(μmol/L)GGT(U/L)ALP(U/L)AST(U/L)ALT(U/L)粒子组(n=18) 术前180.48±141.22150.58±114.03762.61±670.10584.00±363.04124.61±91.13119.00±106.93 术后1个月44.79±56.6234.13±47.35203.67±242.61212.11±138.7647.17±69.7025.61±18.83 t值3.7844.0023.3274.0602.8643.649 P值0.0010.0010.0030.0010.0070.002对照组(n=20) 术前194.76±124.70167.34±115.18750.25±716.26592.75±404.76117.40±79.68113.60±99.42 术后1个月48.64±43.3533.33±34.48248.90±216.00253.10±157.6056.30±72.3333.75±26.34 t值4.9134.9852.9973.4972.5393.472 P值<0.001<0.0010.0070.0020.0150.002

表3 粒子组与对照组术后并发症比较[例(%)]

图2 粒子组与对照组胆道支架通畅时间(A)及生存时间(B)比较

3 讨论

肝门部胆管癌手术切除率仅为10%～20%[1]，且根治性切除术后复发率高达50%～70%[14]。肝门区胆管梗阻患者一般情况较差，临床多采用介入微创治疗来解除胆管梗阻情况。目前针对胆管肿瘤的局部治疗方法如体外放疗、光动力治疗、射频消融治疗及胆道覆膜支架等[3-6,15]均存在一定局限性。2002年我国临床引进125I粒子，现已将其用于治疗多种原发性肿瘤和转移瘤[9-11]。

胆道支架植入多与125I、103Pb和192Ir等联合应用，其中以125I粒子最为常用。125I密封籽源植入人体组织后，利用从源芯125I核素释放27～35 keV的γ射线，可持续长时间低剂量照射肿瘤组织，不间断杀伤肿瘤细胞，使肿瘤细胞失去繁殖能力，达到治疗恶性肿瘤的目的。由于125I核素释放γ射线能量较低，其在组织中只有17 mm的有效距离，故对周围正常组织辐射剂量低，有利于正常组织创伤修复，对周围重要的器官损伤小，临床防护更安全。采取合理的屏蔽防护、距离防护和时间防护，125I密封籽源植入治疗对医务人员及家属所造成的辐射损伤均远低于国家防护标准[16]。

研究[12-13,17]显示，胆道支架与125I粒子联合应用治疗肝门区胆管癌疗效较满意。施东华等[18]回顾性分析49例不能手术切除的肝门区胆管癌患者，对其中21例行经皮胆道支架联合近距内放疗，28例行单纯胆道引流或金属裸支架植入，结果显示，联合治疗组黄疸复发时间与中位生存时间分别为344天和387天，较单纯胆道引流或金属裸支架植入患者的黄疸复发时间(193天)与中位生存时间(256天)延长(P均<0.05)；联合治疗组并发症主要包括胆管炎、胆瘘、胆道出血等，无手术相关死亡，与对照组差异无统计学意义。潘洪涛等[13]研究显示，对于肝门区胆管梗阻患者，胆道支架联合125I粒子植入比单纯胆道支架植入更能显著延长患者生存时间。本研究显示，胆道支架联合125I粒子条植入与单纯支架植入均可显著改善肝门区胆管梗阻患者肝功能生化指标；且粒子组较对照组可显著提高支架通畅率(P=0.048)；手术相关并发症主要包括胆管炎、无症状淀粉酶升高、少量胆道出血等，粒子组与对照组比较差异无统计学意义(P均>0.05)，与既往研究[17-18]结果一致。

胆道支架联合125I粒子植入治疗肝门区胆管梗阻的局限性：①胆道内125I放射性粒子植入尚无统一的治疗计划系统；②选择125I粒子活度、确定粒子数量及粒子排列方式多取决于临床医师的经验；③仍需警惕125I放射性粒子植入治疗的少见严重并发症，如放射性粒子移位、丢失，消化道溃疡穿孔以及消化道大出血等。

总之，胆道支架联合125I粒子植入治疗肝门区胆管梗阻安全、有效，可显著提高支架通畅率。