枸橼酸咖啡因治疗胎龄28～32周早产儿呼吸暂停的临床观察

陈炎

【摘要】 目的：探究枸橼酸咖啡因治疗胎龄28～32周早产儿呼吸暂停（AOP）的临床疗效。

方法：选取2015年11月-2017年11月本院收治的65例早产儿。按照治疗方案不同将其分为对照组

32例和观察组33例。对照组使用枸橼酸咖啡因常规剂量，观察组使用枸橼酸咖啡因高剂量。比较两组心率、血压、呼吸暂停次数、用氧时间、住院时间及并发症情况。结果：观察组治疗后的呼吸暂停次数、用氧时间及住院时间分别为（1.0±0.2）次/d、（4.2±1.3）d及（28.6±2.8）d，均低于对照组的（1.5±0.3）次/d、（6.3±1.2）d及（35.6±3.2）d，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后的心率、平均收缩压、平均舒张压分别为（128.57±10.33）次/min、（64.22±5.24）mm Hg及（45.27±2.95）mm Hg，明顯高于对照组的（120.83±10.16）次/min、（61.13±4.15）mm Hg及（42.15±2.71）mm Hg，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组并发症发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：枸橼酸咖啡因治疗胎龄28～32周AOP的临床疗效显著，可有效减少早产儿的呼吸暂停次数、用氧时间及住院时间，但患儿的心率加快，血压有所升高，并发症发生率未发生明显变化。

【关键词】 早产儿； 呼吸暂停； 枸橼酸咖啡因

Clinical Observation of Caffeine Citrate in Treatment of Apnea of Prematurity with Gestational Age of 28-32 Weeks/CHEN Yan.//Medical Innovation of China，2018，15（27）：116-120

【Abstract】 Objective：To explore the clinical efficacy of Caffeine Citrate in treatment of apnea of prematurity（AOP） with gestational age of 28-32 weeks.Method：A total of 65 premature infants admitted to our hospital from November 2015 to November 2017 were selected.According to different treatment regimens，they were divided into 32 cases of control group and 33 cases of observation group.The control group was given Caffeine Citrate regular dose，while observation group was given high dose Caffeine Citrate.The heart rate，blood pressure，apnea frequency，oxygen consumption time，hospitalization time and complications between two groups were compared.Result：After treatment，the apnea frequency，oxygen consumption time and hospitalization time in observation group were（1.0±0.2）times/d，（4.2±1.3） d and（28.6±2.8）d，were lower than（1.5±0.3）times/d，（6.3±1.2）d，（35.6±3.2）d in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the heart rate，mean systolic blood pressure and mean diastolic blood pressure of observation group were（128.57±4.2）times/min，（64.22 ±5.24）mm Hg and（45.27±2.95） mm Hg，were significantly higher than（120.83±10.16）times/min，（61.13 ±4.15） mm Hg and （42.15±2.71） mm Hg in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of complications in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of Caffeine Citrate in treatment of AOP with gestational age of 28-32 weeks is significant，it can effectively reduce the number of apnea，oxygen time and time of hospitalization in premature infants，but the heart rate of the children is quicker，the blood pressure is rised，and the incidence of complications has not changed obviously.

【Key words】 Preterm infants； Apnea； Caffeine Citrate

First-authors address：Xinyi Maternal and Child Health Care Hospital，Xinyi 525300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.27.031

早产儿主要指出生时胎龄不足37周、出生体重不超过2 500 g、身长不足47 cm的活产婴儿[1]。早产儿的呼吸中枢发育不完善，呼吸浅快且不规则，甚至出现呼吸暂停现象[2]。早产儿呼吸暂停（AOP）指胎龄<37周的早产儿呼吸停止时间超过20 s，或呼吸停止不足20 s但伴有经皮氧饱和度下降（SpO2≤85%且持续时间≥4 s）和/或心动过缓（心率≤100次/min且时间持續≥4 s）[3]。胎龄越小呼吸暂停发生的概率越高，且通常发生于刚出生的几天。如不及时发现病情和处理，很可能导致早产儿脑缺氧损伤，甚至发生猝死[4]。有研究表明，甲基黄嘌呤类药物可有效改善AOP问题，而枸橼酸咖啡因就属于该类药物的一种，近几年逐渐应用于临床，但具体用药剂量并未达成共识，且用药后产生的副作用尚不完全清楚[5]。为了改善早产儿的呼吸暂停问题，提高存活率，降低不良并发症发生率，特选取本院新生儿重症监护室（NICU）收治的

65例28～32周早产儿，进一步探究枸橼酸咖啡因治疗AOP的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年11月-2017年11月本院NICU收治的65例早产儿为研究对象。纳入标准：临床症状符合原发呼吸暂停诊断[6]（呼吸停止时间≥20 s，发绀，心跳过慢，SpO2下降）；胎龄28～32周，临床资料完整，且能配合本研究。排除标准：患有严重心脑血管肾等重大脏器或系统疾病者或先天性严重缺陷者；无法配合完成研究者。按照治疗方案不同将其分为对照组32例和观察组33例。此次研究经本院医学伦理委员会研究后一致的批准，研究实施后，家属对研究方法、目的均明确了解，并签署了知情同意书。医院所有临床资料均保密处理，患者隐私得到充分保证。

1.2 方法 将早产儿放置婴儿暖箱中，室内备有空调、空气消毒净化装置，室内温度保持在26～28℃，相对湿度在55%～65%。为维持早产儿有效呼吸，仰卧时可在肩下放置小软枕，以保证呼吸道通畅。出现呼吸暂停时，应通过拍打其足底、托背、放置水囊床垫等方式帮助恢复有效的自主呼吸，若不见效，则给予枸橼酸咖啡因治疗，同时辅以机械正压通气，维持早产儿的正常SpO2。本研究中枸橼酸咖啡因（生产厂家：Chiesi意大利凯西制药公司，批准文号：进口药品注册证号H20130109，准许证号TPI20130301）的使用剂量和方法如下：（1）对照组使用常规剂量枸橼酸咖啡因：给予缓慢静脉注射，初始剂量为20 mg/kg，24 h后给予剂量为5 mg/kg，1次/d。至无呼吸暂停1周后停用。（2）观察组使用高剂量枸橼酸咖啡因：给予缓慢静脉注射，初始剂量为20 mg/kg，24 h后给予剂量为10 mg/kg，1次/d。至无呼吸暂停1周后停用。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗前后的心率和血压（平均收缩压和平均舒张压）。用药期间，早产儿一般会出现心跳过速、血压升高现象。心跳过速指熟睡或者平静时心率超过160次/min并且持续时间24 h以上；血压升高指熟睡或者平静时平均压大于正常值，足月新生儿正常血压70/50 mm Hg；而早产儿的血压，参考平均动脉压不低于纠正胎龄。（2）比较两组治疗前后的呼吸暂停次数、用氧时间及住院时间。（3）比较两组并发症情况，包括支气管发育不良（BPD）：早产儿需要依赖吸氧（>21%）时间超过28 d的情况，如胎龄小于32周，则纠正胎龄36周时需吸氧或机械辅助通气；早产儿视网膜病（ROP）：主要由有经验的眼科医生根据眼底数码相机（RetCam）检查判断；新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）：主要临床判断标准有便血、腹胀、嗜睡、呼吸暂停、肌张力下降及放射学诊断肠壁积气等。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组男20例，女12例；胎龄28～32周，平均（30.36±1.57）周。观察组男18例，女15例；胎龄28～32周，平均（31.72±1.28）周。两组患儿胎龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组心率和血压情况比较 治疗前，两组心率、平均收缩压及平均舒张压比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组心率、平均收缩压及平均舒张压均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组呼吸暂停次数、用氧时间及住院时间比较 两组治疗前呼吸暂停次数比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后呼吸暂停次数、用氧时间及住院时间均少于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组并发症情况比较 两组BPD、ROP及NEC的发生率及总发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

临床上将胎龄不足37周的活产婴儿称为早产儿。由于早产儿各系统功能均不完善，易出现体温改变、呼吸暂停、感染或出血等。胎龄越小，体重越低，患病率及死亡率越高。其中呼吸暂停问题较为严重，较长时间的呼吸暂停或频繁的呼吸暂停会严重损伤早产儿的大脑，大脑缺氧会引起多种后遗症[7]。临床上除了常用的拍打足底、托背、机械正压通气等物理方法外，利用药物来治疗和控制AOP也逐渐得到关注[8]。我国现行的临床治疗药物主要为甲基黄嘌呤类药物，如枸橼酸咖啡因，是一种中枢神经系统兴奋剂，对呼吸中枢和大脑皮层等有刺激和兴奋作用[9]。有研究表明，应用咖啡因联合表面活性物质预防性治疗能提高肺表面张力及肺功能[10]。目前情况来看，枸橼酸咖啡因使用方便，静脉注射和口服均可，且由于其半衰期长，可减少使用频次[11]。甲基黄嘌呤类药物对腺苷受体起抑制剂作用，国外有关试验研究表明，腺苷能有效保护脑ATP水平并能保护脑细胞，因此使用甲基黄嘌呤类药物，有可能造成对脑神经潜在的危害[12-13]。

本研究结果显示，观察组早产儿通过高剂量枸橼酸咖啡因治疗后与对照组比较，呼吸暂停次数明显降低，用氧时间明显减少，同时也缩短了住院治疗时间，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。但高剂量的枸橼酸咖啡因会引起早产儿心率加快，血压升高，本研究结果显示，治疗后，观察组心率、平均收缩压及平均舒张压均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。有研究表明，高剂量的咖啡因可在2 h内对早产儿的大脑和肠动脉血流速度降低20%，其作用机制主要跟血管收缩有关，然而血管收缩将加大NEC的发病率[14-15]。两组早产儿的并发症主要包括BPD、ROP及NEC。其中，BPD主要指出生超过28 d仍需依赖氧的新生儿，如小于32周，则纠正胎龄36周时仍需依赖氧或辅助通气，导致其发病的原因很多，如早产、感染、营养及氧中毒等，其本质是受环境等影响导致患儿肺组织发生异常[16]。两组BPD发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），药物机制可能是枸橼酸咖啡因刺激患儿呼吸系统，使呼吸中枢驱动加强，促进膈肌活动和支气管的扩张，进而改善患儿肺部功能，降低BPD的发生[17]。ROP指未成熟的视网膜血管发育异常，其主要发病原因是局部视网膜缺氧，产生炎症[18]。相关研究表明，不正确的给氧方式是引发ROP甚至导致失明的主要原因[17]。本研究中不同剂量的咖啡因治疗，观察组出现3例ROP，对照组出现2例，比较差异无统计学意义（P>0.05）。NEC是新生儿群体中较为常见的并发症，致死率较高，其发病原因和机理尚未清楚。多数学者认为早产儿肠胃发育不完善，特别是肠道慢性缺氧，且易受到病菌的侵袭[19]。肠黏膜受损是NEC病理改变的开端，当黏膜的完整性不存在后，病菌会侵入到肠壁，导致坏死和炎症[20]。本研究中，观察组NEC发生率18.18%略高于对照组的9.38%，但比较差异无统计学意义（P>0.05）。可能是高剂量的咖啡因使用，增加了NEC的发病率。由于研究数据有限，尚不能下定论。总体研究结果表明：针对早产儿，大剂量咖啡因治疗不会增加临床上或神经系统的不良预后风险。AOP问题会随着月龄增加和药物治疗而得到有效改善，直到其呼吸系统恢复正常功能[21]。

综上所述，对胎龄28～32周AOP使用枸橼酸咖啡因治疗，临床治疗效果明显，呼吸暂停次数显著降低，配合供氧的时间也明显减少，同时缩短了住院治疗时间。副作用会导致患儿心跳过速，血压值相对升高，对于并发症有待进一步探究。

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（收稿日期：2018-05-08） （本文编辑：董悦）