抗癫痫药卡马西平缓释片剂释药机制的研究

孙 超，秦 涛，汤连升*

（1. 山东省药学科学院 新药评价中心，山东 济南 250101； 2. 山东省食品药品监督管理局 审评认证中心，山东 济南 250101）

癫痫患者的病情具有长期性和间歇反复发作性等特点[1]，严重影响患者生活质量，普通抗癫痫药物片剂的用药顺应性较差，越来越难以满足癫痫患者的用药需要，有学者指出[2]，抗癫痫类药物大部分水溶性较差，将抗癫痫类药物制成缓释制剂后，具有长时间释药、用药间隔长、用药顺应性高等优点，有利于改善患者病情，更易被癫痫患者所接受。为探讨难溶性抗癫痫药缓释作用机制，为其他类缓释制剂的制备提供一定理论指导，以卡马西平缓释片为例，对卡马西平缓释片释药曲线的情况进行分析，研究并总结了难溶性抗癫痫药物缓释制剂的释药机制。

1 仪器与材料

1.1 仪器

1260型高效液相色谱仪（安捷伦）；GWJ-16型溶出度实验仪（天津天大天发）。

1.2 材料

卡马西平（药用级，北京诺华制药）；甲基丙烯共聚物L100-55（药用级，BASF-SE）； 羟丙甲纤维素K4M（药用级，安徽山河药用辅料公司）；十二烷基硫酸钠（药用级，湖州展望药业）；微晶纤维素钠SMCC50[药用级，瑞登梅尔（上海）]；聚维酮K30（药用级，安徽山河药用辅料公司）；硬脂酸钠（药用级，安徽山河药用辅料公司）；薄膜包衣预混剂（药用级，上海卡乐康）。

2 方法与结果

2.1 卡马西平缓释片的处方组成

卡马西平缓释片的制备以卡马西平为原料，非活性辅料成分包括甲基丙烯酸共聚物L100-55、羟丙甲纤维素K4M、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素SMCC50、聚维酮K30、硬脂酸镁；胃溶型薄膜包衣预混剂：聚乙烯醇、聚乙二醇3350、二氧化钛、滑石粉、氧化铁红。其中，羟丙甲纤维素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55两种辅料为发挥缓释作用的关键性辅料，调整这两种辅料的处方量制备得到缓释片后，以不同pH值介质中的释放曲线为考察指标，与原研制剂释放曲线进行对比，分析缓释片的释药机制，卡马西平缓释片处方组成见表1。

表1 卡马西平缓释片300 mg规格处方

2.2 卡马西平缓释片不同处方释药曲线测定与相似因子比较

2.2.1f2相似因子计算f2相似因子是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。其计算方法见下式。

其中n为取样时间点的个数，Rt为原研药在t时刻的溶出度值，Tt为国产仿制药在t时刻的溶出度值。f2相似因子的判断方法：如果50≤f2≤100，则表示溶出曲线相似。

2.2.2 不同缓释处方释药曲线测定与相似因子比较本研究原研制剂购自美国SHIRE公司，商品名为CARBATROL，批号CA033160905-C，根据卡马西平原研制剂处方[3]用量设计处方2、处方3、处方4，分别调整羟丙甲纤维素K4M和聚甲基丙烯酸树脂L100-55的用量后，制备100片卡马西平缓释片，具体处方调整方案见表2。

表2 卡马西平缓释片300 mg规格缓释骨架材料用量筛选（批量：100片）

分别称取处方2、处方3和处方4 3种处方量的卡马西平、SMCC50、羟丙甲纤维素K4M、聚甲基丙烯酸树脂L100-55、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30混合均匀，加入适量纯化水制备软材，湿颗粒过20目筛制粒，60 ℃鼓风干燥，过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒的休止角，压片，测定素片脆碎度，包衣。分别将自制的3批卡马西平缓释片与原研制剂照中国药典2015年版四部通则中释放曲线测定方法，分别在水、pH 1.0介质、pH 4.5介质和pH 6.8介质中测定释放曲线并进行对比。

2.2.2.1 自制品与原研制剂在水中释放曲线比较 照处方2制备的150701-2批样品水中释放曲线与原研释放曲线间相似因子f2值虽大于50但偏低（54.8），释放速度较原研制剂快，结果见表3。

表3 自制品与原研制剂在水中释放曲线比较

2.2.2.2 自制品与原研制剂在pH 1盐酸溶液中释放曲线比较 按处方3制备的150701-3批样品在pH 1盐酸溶液中释放曲线与原研释放曲线间相似因子f2值仅为44.3，低于50，故判定该处方与原研制剂在pH 1盐酸溶液中释放行为不一致，释放速度较原研制剂明显加快。按处方2制备的150701-2批样品在pH 1盐酸溶液中释放曲线与原研释放曲线间相似因子f2值为55.2，虽大于50，但释放速度与原研制剂相比明显变慢，结果见表4。

表4 自制品与原研制剂在0.1 mol/L盐酸溶液中释放曲线比较

2.2.2.3 自制品与原研制剂在pH 4.5醋酸盐缓冲溶液中释放曲线比较 按处方3制备的150701-3批样品在pH 4.5醋酸盐缓冲液中释放曲线与原研释放曲线间相似因子f2值为53.8，虽大于50，但释放速度较原研制剂明显偏慢。按处方2制备的150701-2批样品在pH 4.5醋酸盐缓冲液中释放曲线与原研制剂释放曲线间相似因子f2值为58.1，虽大于50，但其在4 h和8 h时间点的释放速度与原研制剂相比明显变快，结果见表5。

表5 各处方在pH 4.5醋酸盐缓冲溶液中释放曲线比较

2.2.2.4 自制品与原研制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲溶液中释放曲线比较 按处方3制备的150701-3批样品在pH 6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线与原研释放曲线间相似因子f2值为55.4，虽大于50，但其在2 h、4 h和6 h时间点的释放速率较原研制剂明显偏快。按处方2制备的150701-2批样品在磷酸盐缓冲液中释放曲线与原研释放曲线间相似因子f2值为53.7，虽大于50，但其整体释放速率与原研制剂相比明显变慢，结果见表6。

表6 各处方在pH 6.8磷酸盐缓冲溶液中释放曲线比较

3 讨论

由研究结果可见：自制的3个卡马西平缓释片处方在原研制剂基础上调整羟丙甲纤维素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55用量后，3个自制缓释处方在4种释放介质（水、pH 1、pH 4.5和pH 6.8）中的释放曲线存在较大差异，由此可推断出羟丙甲纤维素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55用量是影响卡马西平缓释片缓释效果的关键辅料。按处方4制备的150701-4批卡马西平缓释片在4种介质中的释放行为均与原研制剂类似（f2相似因子的值均大于50），可判断处方4的处方组成可以为制备卡马西平缓释片的最佳处方。

卡马西平缓释片辅料组成中的甲基丙烯酸共聚物的商品名为尤特奇，有多种型号，不同型号性质存在较大差异，已经被广泛用于药物物剂的胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣、保护隔离包衣、缓释骨架材料和经皮给药制剂的骨架胶黏材料[3-4]。本研究选择的L100-55型甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯按1:1比例混合后经喷雾干燥工艺制成，甲基丙烯酸共聚物L100-55的基本溶出特性是随着pH值的增加，溶解性增加，在pH 1溶液中溶解速度最慢，在pH＞6溶液中可完全溶解（溶解速度最快）。由本研究结果可以看出：在pH 1的释放介质中，加入甲基丙烯酸共聚物L100-55处方量最多的处方2释放速度最慢，处方3中加入甲基丙烯酸共聚物L100-55处方量最少，其在pH 1释放介质中的释放速度最快，实验结果符合甲基丙烯酸共聚物L100-55的溶出性质。

卡马西平缓释片处方中的羟丙甲纤维素（hypromellose）为2-羟丙基醚甲基纤维素，无臭，能在水中溶胀成澄清或微浑浊的胶状溶液，羟丙甲纤维素根据黏度的大小分为多种型号[5-6]，本研究处方中选择的羟丙甲纤维素型号为K4M，其黏度为4000 mPa·s，被广泛应用于缓控释制剂骨架片中，羟丙甲纤维素K4M骨架材料的溶解不受pH值的影响，其在水溶液中会先缓慢膨胀，形成多孔状树脂，此时药物的释放方式主要是通过溶胀后树脂骨架的孔道进行释放，随后，树脂骨架开始缓慢溶解并以“突释”的形式释放药物，因此，在pH 6.8和水（pH约7.0）的释放介质中，当甲基丙烯酸共聚物L100-55辅料能快速溶解时，卡马西平药物的释放速度主要取决于羟丙甲纤维素K4M的用量，处方3中的羟丙甲纤维素K4M加入量最多（为11.8%），故处方3在pH 6.8介质和水中的释放速率最慢，而处方2中的羟丙甲纤维素K4M加入量最少（为3.9%），故处方2在pH 6.8介质和水中的释放曲线速度最快，本研究实验结果符合羟丙甲纤维素K4M的溶解特性。pH4.5介质中，药物的释药速率由甲基丙烯酸共聚物L100-55和羟丙甲纤维素K4M两种辅料的用量共同决定，因为在pH 4.5介质中，甲基丙烯酸共聚物L100-55型溶解速度减慢，也会成为卡马西平释药速度的限制因素，但从本研究实验结果来分析：使用羟丙甲纤维素K4M最多的处方3药物释放速度最慢，而使用羟丙甲纤维素K4M最少的处方2药物释放速度最快，由此可推断出：在pH 4.5介质中，羟丙甲纤维素K4M仍是限制药物溶出的主要因素，甲基丙烯酸共聚物L100-55在pH=4.5的溶解速度仍要大于羟丙甲纤维素K4M的膨胀和溶解速度。

总之，卡马西平缓释片在不同pH释放介质中的释药过程是羟丙甲纤维素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55型共同作用的结果，随着pH值的增加，羟丙甲纤维素K4M越来越成为限制药物释放、发挥缓释作用的主导因素，在pH 6.8介质和水中，卡马西平缓释片的释药效果几乎全部由羟丙甲纤维素K4M来控制，而随着pH的降低，甲基丙烯酸共聚物L100-55越来越成为限制药物释放、发挥缓释作用的主导因素，因此在pH 1介质中，由于甲基丙烯酸共聚物L100-55溶解速度极慢，药物在12 h的释放量才达90%以上。在难溶性抗癫痫类药物的缓释制剂过程中，合理掌握羟丙甲纤维素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55用量比，可有效控制药物释放过程，实现缓释目的，并达到体外溶出与原研制剂一致。